一. RNA 腺苷脱氨酶ADAR2 在胰岛β细胞中的调控与功能 二. PIAS 蛋白在核受体LXRs 转录激活中的调控作用
文献类型：学位论文
| 作者 | 甘振继 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2008-04 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 刘勇 |
| 关键词 | RNA编辑 ADAR腺苷脱氨酶 胰岛β细胞 RNA干扰 胰岛素分泌 PIAS 核受体LXRs SUMO化修饰 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 本论文对RNA腺苷脱氨酶ADAR2在胰岛β细胞中的调控与功能进行了研究，同时也探索了PIAS蛋白在核受体LXRs转录激活中的调控作用。 由RNA腺苷脱氨酶ADAR1和ADAR2介导催化的A-至-I RNA编辑，是一种基于RNA水平、对遗传信息进行重新编码的表观遗传学调节机制，在基因表达及其功能调控中起着重要作用，特别是在动物中枢神经系统中不可或缺。然而迄今对于这一领域的研究主要集中在脑神经系统中，而对于A-至-I RNA编辑在外周组织或是其他生物学过程的调控和功能却知之甚少。我们针对A-至-I RNA编辑在胰岛β细胞中的未知生理学功能进行的探索研究发现，ADAR2介导的RNA编辑与糖脂代谢平衡密切相关。在高脂饮食诱导能量过剩的肥胖小鼠或饥饿状况下，胰岛中的ADAR2表达及其编辑活性呈相反的变化。此外，在体外INS-1β细胞中，高葡萄糖诱导ADAR2基因表达和RNA编辑活性显著上调。这些结果表明，ADAR2所介导的RNA编辑受到营养和能量代谢状况的调控，并且特异发生于胰岛β细胞中，提示A-至-I RNA编辑极有可能参与胰岛β细胞的功能调控。我们利用RNA干扰（RNAi）技术特异性地降低ADAR2的表达可以显著抑制INS-1β细胞系和体外分离的小鼠胰岛在葡萄糖诱导下的胰岛素分泌。此外，抑制ADAR2可以同时削弱葡萄糖诱导的ATP敏感型钾离子通道依赖的和不依赖的胰岛素分泌通路。相反，不论是IBMX增强的胰岛素分泌还是精氨酸诱导的胰岛素分泌都不受影响。这些暗示了ADAR2的缺失导致β细胞特异性的对葡萄糖调控功能异常，而这正是2型糖尿病β细胞功能异常的重要特征。综上所述，我们揭示了迄今从未报道过的腺苷脱氨酶ADAR2在β细胞能量诱导的胰岛素分泌中的重要调控作用。 核受体LXRs在各代谢过程中的中心调控作用已经得到广泛深入的研究，然而对于LXRs转录激活的调控机制至今仍不清楚。在这里,我们揭示了PIAS1和PIAS3蛋白可抑制核受体LXRs的转录激活。我们研究发现，PIAS1和PIAS3蛋白在细胞内都能与核受体LXRs结合，核受体LXRs蛋白的C端介导LXRs结合到PIAS1和PIAS3蛋白上。此外，LXRβ在细胞内能被SUMO1修饰，并且PIAS1蛋白可以作为SUMO E3催化酶促进LXRβ的SUMO1修饰。更为重要的是，荧光素酶活性报告实验显示PIAS1和PIAS3蛋白可以抑制LXRs介导的转录激活。突变核受体LXRs上所有已知的SUMO修饰位点并不影响PIAS1和PIAS3对LXRs转录激活的抑制作用。综上所述，我们研究结果表明PIAS1和PIAS3蛋白可抑制核受体LXRs的转录激活，并且PIAS蛋白对核受体LXRs转录激活的调节作用是不依赖LXRs的SUMO化修饰。 |
| 索取号 | D2008-099 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2015-12-24 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/310]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_糖脂代谢与调控研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 甘振继. 一. RNA 腺苷脱氨酶ADAR2 在胰岛β细胞中的调控与功能 二. PIAS 蛋白在核受体LXRs 转录激活中的调控作用[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2008. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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