信号衔接蛋白RACK1 在胰岛β-细胞中对IRE1α通路的分子调节机制研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 邱义福 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2009-12 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 刘勇 |
| 关键词 | IRE1alpha RACK1 PP2A 胰岛beta细胞 胰岛素生物合成 凋亡 糖尿病 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 内质网中发生蛋白折叠应激时，统称为未折叠蛋白反应的数条信号传导通路会被激活和整合，其中IRE1a通路是最为保守和重要的一个分支。IRE1a的激活需要其自身反式磷酸化来起始信号的传导。在胰岛b细胞中，IRE1a磷酸化的激活在功能上和胰岛素的生物合成紧密相连。然而关于IRE1a信号通路的调控机制却知之甚少。我们的研究发现，INS-1 b细胞和原代培养胰岛在葡萄糖刺激或者内质网应激条件下，脚手架蛋白RACK1以可诱导的方式和IRE1a相互作用。RACK1与PP2A可以组成性地结合，一旦受葡萄糖刺激， RACK1-PP2A 和IRE1a会形成三元复合物，使IRE1a去磷酸化来抑制其激活。相反地，在葡萄糖长期刺激或内质网应激条件下， PP2A会从RACK1上解离下来，从而维持和RACK1结合的IRE1a的磷酸化水平不变，同时发生胰岛素mRNA水平的下降。这表明应对不同的细胞应激，RACK1对IRE1a的活性发挥不同效应。另一方面，RACK1与内质网应激引发的细胞凋亡具有关键且紧密的联系。在两种严重程度不同的糖尿病小鼠模型的胰岛中，代谢应激相关的RACK1表达都急剧下降，而IRE1a通路的激活水平则相差甚远，扼要重现了细胞中的结果。总而言之，我们的结果证明RACK1以分子开关的方式对IRE1a信号转导平台的动态调控发挥了关键作用。因此，RACK1在IRE1a信号转导分支的生理动态调控中行使‘分子刹车’的作用，该作用的长期失效可能影响二型糖尿病中b细胞功能失调的病理发展。 |
| 索取号 | D2009-198 |
| 英文摘要 | Responding to protein-folding stress in the endoplasmic reticulum (ER stress), several signaling pathways will be activated and integrated, and are collectively termed unfolded protein response (UPR), in which the IRE1a pathway is the most conserved and important branch. Activation of IRE1a requires autophosphorylation to initiate the signal transduction. Phosphorylation activation of IRE1a is also functionally connected with insulin biosynthesis in pancreatic b-cells. To investigate the poorly understood mechanisms that regulate IRE1a signaling, we found that in pancreatic b-cells and primary islets the scaffold protein RACK1 interacts with IRE1a in a glucose-stimulated or ER stress-responsive manner. Constitutively associated with protein phosphatase PP2A, RACK1 mediates the glucose-inducible assembly of an IRE1a-RACK1-PP2A complex to inhibit glucose-stimulated IRE1a activation through dephosphorylation by PP2A, thereby attenuating IRE1a-dependent upregulation of insulin protein production. Conversely, RACK1 dissociation from PP2A upon ER stress or chronic exposure to high glucose results in retained phosphorylation of RACK1-associated IRE1a molecules as well as decreased insulin mRNA levels, suggesting RACK1’s distinct action on IRE1a activity under stress conditions. On the other hand, RACK1 is critically coupled to ER stress-elicited apoptosis. Further supported by the observed distinct activation status of the IRE1a pathway resulting from metabolic stress-associated reduction in RACK1 expression in the islets from two diabetes mouse models, our results demonstrate that RACK1 functions as a key molecular switch to exert dynamic regulation of the IRE1a signaling platform. Hence, chronic disruption of this RACK1-mediated physiological “brake” on the IRE1a signaling branch may contribute to the pathological development of b-cell dysfunction in diabetes. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2015-12-24 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/314]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_糖脂代谢与调控研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 邱义福. 信号衔接蛋白RACK1 在胰岛β-细胞中对IRE1α通路的分子调节机制研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2009. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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