肝脏IRE1α在胰高血粮素信号和粮代谢中的作用及机制研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 毛婷 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2011-08 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 刘勇 |
| 关键词 | IRE1alpha 蛋白激酶A 胰高血糖素 肥胖与糖尿病 |
| 其他题名 | PKA Phosphorylation Couples Hepatic IRE1alpha to Glucagon Signaling in Glucose Metabolism |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 内质网动态平衡对真核细胞的存活和正常的功能行使至关重要。当有大量未折叠或错误折叠蛋白集中在内质网腔内时，未折叠蛋白响应（UPR）被触发，通过增强内质网的容量和折叠能力，处理大量折叠蛋白的负担，缓解内质网应激的压力。IRE1(Inositol-requiring enzyme 1)蛋白是一个定位于内质网上的丝氨酸/苏氨酸激酶/内切酶，是内质网应激信号中最为保守的感应蛋白。IRE1的经典激活是在内质网上响应蛋白折叠压力触发的自磷酸化激活，激活的信号通过触发UPR三条主要信号通路（IRE1，ATF6，PERK）之一来维持内质网的动态平衡。最近一项关于酵母来源的IRE1a胞质段晶体结构的报道表明，IRE1a的激酶区域通过二聚化或多聚化自磷酸化，暗示这个蛋白不可能被除自己以外的其他激酶作为底物磷酸化。在我们的研究中发现，哺乳动物肝脏中IRE1a也可以被细胞质内的激酶磷酸化。Glucagon激活的蛋白激酶A（PKA）能直接磷酸化IRE1a的Ser724位点，这是位于激酶区域一个高度保守的位点，并且肝细胞中激活的IRE1a能介导glucagon激发的代谢效应。阻断Ser724位点的磷酸化会损害IRE1a介导的glucagon刺激情况下糖异生基因表达增加的能力。此外，在肥胖小鼠中，肝脏内PKA能使IRE1a在Ser724位点高度磷酸化，IRE1a的基因沉默显著的改善高血糖症状和糖耐受。上述结果表明IRE1能整合来自内质网和细胞质的信号，偶联GPCR通路调节肝脏中的糖代谢。 |
| 索取号 | D2011-044 |
| 英文摘要 | Homeostasis in the endoplasmic reticulum (ER) is central to the proper function and survival of eukaryotic cells. Accumulation of unfolded/misfolded proteins in the ER lumen triggers the unfolded protein response (UPR), which reduces ER stress by enhancing the ER’s capacity to manage the workload of protein folding. Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1), an endoplasmic reticulum (ER)-localized Ser/Thr kinase/endonuclease, is the most ancient sensor of ER stress. IRE1 is activated through trans-autophosphorylation in response to protein folding overload in the ER lumen and maintains ER homeostasis by triggering one of the three canonical unfolded protein response (UPR) pathways (IRE1，ATF6，PERK). Recently reported crystal structures of the yeast Ire1 cytoplasmic region revealed dimeric or oligomeric arrangements of its kinase domain for trans-autophosphorylation, implying that this kinase is unlikely to be accessible for phosphorylation by other kinases than itself. Here we show that mammalian IRE1a is also phosphorylated by cytoplasmic kinases in liver cells. Glucagon-stimulated protein kinase A (PKA) in turn phosphorylated IRE1a at Ser724, a highly conserved site within the kinase domain, and activated IRE1a mediates glucagon’s metabolic effects in liver cells. Blocking Ser724 phosphorylation impaired the ability of IRE1a to mediate glucagon stimulation of the expression of gluconeogenic genes. Moreover, hepatic IRE1a was highly phosphorylated at Ser724 by PKA in mice with obesity, and silencing hepatic IRE1a markedly reduced hyperglycemia and glucose intolerance. Thus, these results suggest that IRE1a integrates signals from both the ER lumen and the cytoplasm and couples GPCR signaling to regulation of glucose metabolism in the liver. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2015-12-24 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/319]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_糖脂代谢与调控研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 毛婷. 肝脏IRE1α在胰高血粮素信号和粮代谢中的作用及机制研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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