PIAS1蛋白对核受体LXR调节脂肪酸合成通路的抑制作用及机制
文献类型：学位论文
| 作者 | 张永亮 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2011-05 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 刘勇 |
| 关键词 | PIAS蛋白 核受体LXR 协同因子PGC-1b 小类泛素化SUMO |
| 其他题名 | A Role for PIAS1 in Lipogenic Regulation through SUMOylation-independent Suppression of Liver X Receptors |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 肝X受体（Liver X Receptor, LXR）作为重要的核受体之一，在脂代谢、免疫和炎症反应的调控中起到了至关重要的作用。被配体激活后的LXR可以上调一系列脂肪酸和胆固醇代谢等相关基因的表达。然而，目前对于LXR转录活性的调控机制却知之甚少，在这篇论文中我们研究了PIAS1蛋白对肝X受体脂合成功能的调控作用及其分子机制。PIAS1蛋白是PIAS (Protein Inhibitor of Activated STAT) 蛋白家族的成员之一，它具有小类泛素化修饰蛋白(SUMO)的E3连接酶活性。研究发现PIAS1蛋白在小鼠原代肝细胞中可以抑制LXR配体激活的脂肪酸合成。在高脂饮食诱导肥胖小鼠模型、db/db和ob/ob糖尿病小鼠模型中，PIAS1和PIAS3的mRNA水平与LXR的下游调控基因，例如SREBP1c、ACC1、FAS和SCD1的表达水平呈现负相关性。进一步实验证明，与感染了表达EGFP腺病毒的对照组相比，在原代肝细胞中过表达PIAS1显著抑制LXR配体T0901317刺激下的脂肪酸合成及LXR下游基因，例如SREBP1c、ACC1、FAS和SCD1的表达，在此过程中LXRa和LXRb的RNA水平和蛋白水平均未发生改变。此外，机制研究发现PIAS1可以与LXR相互作用并抑制LXR的转录活性，而这种相互作用及抑制作用在LXR配体存在的情况下得以加强，但这种抑制作用不依赖于PIAS1介导的LXR的SUMO化。同时，我们发现PIAS1蛋白可以与PGC-1b相互作用，进而干预LXRb与PGC-1b的相互作用，抑制了PGC-1b对LXRb功能发挥的协同效应。总而言之，我们的研究结果表明PIAS1蛋白是一个肝脏脂肪合成的潜在负调控因子，而这种负调控的作用是通过调控LXR的活性来实现的，并且不依赖于PIAS1介导的LXR的SUMO化。 |
| 索取号 | D2011-172 |
| 英文摘要 | Liver X receptors (LXRs) are nuclear receptors that function to modulate lipid metabolism as well as immune and inflammatory responses. Upon activation by their ligands, LXRs upregulate a spectrum of gene expression programs involved in cholesterol and fatty acid homeostasis. However, the mechanisms by which the LXR-mediated transcriptional activation is regulated remain incompletely understood. Here we report that PIAS1, a member of the protein inhibitor of activated STAT (PIAS) family of proteins with small ubiquitin-like modifier (SUMO) E3 ligase activity, acts to suppress LXRb-mediated transcriptional activation of lipogenic program in hepatocytes. We found that liver mRNA expression levels of Pias1 and Pias3 were negatively associated with the expression levels of genes involved in lipogenesis in mouse models of obesity. Overexpression of PIAS1 in primary hepatocytes resulted in the reduction of LXR ligand-induced fatty acid synthesis and the suppression of the expression of lipogenic genes, including Srebp1c and Fas. Interestingly, PIAS1 was able to interact with LXRb and repress its ligand-stimulated transactivation activity, which did not require PIAS-promoted SUMO-modification of LXRb. In addition, PIAS1 could also interact with PGC-1b and disrupt its association with LXRb, blunting PGC-1b’s ability to coactivate LXRb. Taken together, our results suggest that PIAS1 acts as a lipogenic regulator through negatively modulating LXRs in a SUMOylation-independent manner. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2015-12-24 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/321]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_糖脂代谢与调控研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 张永亮. PIAS1蛋白对核受体LXR调节脂肪酸合成通路的抑制作用及机制[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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