肝脏IRE1α在糖脂代谢调控中的作用及机制研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 邵孟乐 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2012-08 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 刘勇 |
| 关键词 | IRE1α 饥饿反应 糖脂代谢 |
| 其他题名 | The Function of Hepatic IRE1α in Glucose and Lipid Metabolism |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 内质网动态平衡对真核细胞的存活和正常的行使功能至关重要。当有大量未折叠或错误折叠蛋白积累在内质网腔内时，未折叠蛋白响应（UPR）被触发，通过增强内质网的容量和折叠能力，处理折叠蛋白的负担，缓解内质网应激的压力。IRE1(Inositol-requiring enzyme 1)蛋白是一个定位于内质网上的丝氨酸/苏氨酸激酶/核算内切酶，是内质网应激信号中最为保守的感应蛋白。IRE1的经典激活是在内质网上响应蛋白折叠压力触发的自磷酸化激活，帮助维持内质网的动态平衡。在我们的研究中发现，哺乳动物肝脏中IRE1α同样作为细胞感应机体营养变化的感应分子。在饥饿过程中，短时间的胰高血糖素的信号能磷酸化IRE1α的Ser724位点，激活的IRE1?介导了胰高血糖素引起的产糖效应。而长时间的胰高血糖素和游离脂肪酸的共同作用能够激活IRE1α-XBP1信号通路， 被IRE1α剪切后产生的XBP1分子直接控制了Pparα这一重要的饥饿反应的调控分子，从而调控了肝脏的脂肪酸氧化和产酮作用。不同的营养信号能够以不同的方式激活肝脏IRE1?分子，调控不同的代谢途径，从而使得细胞适应不同饥饿阶段能量来源的变化，作为代谢适应性（Metabolic Flexibility）的重要环节。 |
| 索取号 | D2012-018 |
| 英文摘要 | IRE1αIRE1αEndoplasmic reticulum (ER) homeostasis is critical to the function and survival of eukaryotic cells. Accumulation of unfolded/misfolded proteins in the ER lumen triggers the unfolded protein response (UPR), which reduces ER stress by enhancing the ER’s capacity to manage the overload of protein folding. Inositol-requiring enzyme 1 (IRE1α, an endoplasmic reticulum (ER)-localized Ser/Thr kinase/endonuclease, is the most conserved sensor of ER stress.Typically,IRE1 is activated through trans-autophosphorylation in response to protein folding overload in the ER lumen. Here we show that mammalian IRE1α is also a metabolic sensor responding to the fluctuations of nutrients. During early stage of fasting, glucagon phosophorylates IRE1α?at Ser724 site. Activated IRE1??mediates the gluconeogenesis induced by glucagon. During the prolonged fasting, the combined stimuli of glucagon and FFA activates IRE1α-XBP1 pathway. The spliced form of XBP1 directly controls the transcription of Pparα?which?is the major regulator of beta-oxidation and ketogenesis. Thereby, IRE1α acts as a metabolic switch which reponds to the changes of metabolic cues and contributes to the conversion of major metabolic fues from carbohydrates to lipids during fasting response. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2015-12-24 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/322]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_糖脂代谢与调控研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 邵孟乐. 肝脏IRE1α在糖脂代谢调控中的作用及机制研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2012. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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