泛素连接酶及接头蛋白Cbl对果蝇的生长发育、能量代谢及寿命的调控与作用机制
文献类型：学位论文
| 作者 | 于月 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2012-09 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 刘勇 |
| 关键词 | 果蝇 胰岛素产生细胞 脂肪体beta-细胞 生长 代谢 寿命 Cbl 胰岛素信号通路 进化保守 |
| 其他题名 | The Regulatory Roles of E3 ligase and adaptor protein Cbl in drosophila metabolism, stress response and lifespan control |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | Cbl蛋白家族成员调节细胞内的多种信号通路，包括胰岛素/胰岛素类似生长因子1及上皮因子介导的分子通路。在这些调节过程中Cbl蛋白既可以作为泛素化连接酶3亦可以作为街头蛋白发挥作用。不管怎样Cbl蛋白家族所影响的信号通路对于生物的生长、发育、代谢及存活都是至关重要的。我们的研究表明，dCbl在果蝇中神经系统中负向调节胰岛素样肽的生成，从而对于果蝇的寿命及糖脂代谢发挥了生理调节作用。我们发现dCbl在果蝇的神经系统中高度表达，通过RNA干扰技术特异性在神经细胞中将dCbl敲除，果蝇表现出增加的对氧化应激和饥饿外界压力的敏感性，体内碳水化合物水平下降及缩短的寿命。果蝇中胰岛素样肽是有由胰岛素产生神经细胞特异表达的，将dCbl在这些胰岛素产生神经细胞中特定干扰表达，果蝇表现出同样的表型。dCbl在整个神经系统或胰岛素产生神经细胞中特定缺失，增加了胰岛素样肽的表达，激活了果蝇胰岛素样肽下游的信号通路，如磷酸化dAkt及磷酸化dERK的水平。通过基因组相互作用分析我们发现，通过在神经系统中过表达上皮生长因子受体的负调结构分子（EGFR-DN）形式从而抑制dEGFR-dERK信号通路可以逆转dCbl缺失情况下对胰岛素样肽的表达升高作用。而且更重要的是，在大鼠胰岛beta细胞系INS-1中将dCbl的高度同源基因c-Cbl干扰表达，同样可以增加胰岛素的生物合成，并且高糖诱导的胰岛素分泌也明显增加，同时这些作用也是ERK介导的信号通路所依赖的。综上所述，这些结果表明在果蝇的神经系统中dCbl可以调节寿命，外界压力敏感性及代谢指标，而这些功能的发挥是依赖于其对EGFR-ERK信号通路的调节作用从而影响了果蝇胰岛素样肽的表达及产生过程。而且，Cbl蛋白对于胰岛素生物合成的这种抑制性作用在进化上具有高度保守性，很可能在胰岛beta细胞中，Cbl蛋白对于代谢，压力及寿命的调节也发挥重要功能。在果蝇的另一重要代谢调节器官脂肪体中，我们发现Cbl同样发挥对于外界压力应激及寿命的调节作用。与在神经系统中作用机制所不同的是，在脂肪体中Cbl主要是通路胰岛素受体所介导的信号通路来发挥作用的。 |
| 索取号 | D2012-117 |
| 英文摘要 | The Cbl family members function as both E3 ubiquitin ligases and adaptor proteins to regulate various cellular signaling events, including the insulin/insulin-like growth factor 1 (IGF1) and epidermal growth factor (EGF) pathways. These pathways play essential roles in growth, development, metabolism and survival. Here we show that in Drosophila melanogaster, dCbl regulates longevity and carbohydrate metabolism through downregulating the production of insulin-like peptides (dILPs) in the brain. We found that dCbl was highly expressed in the brain and knockdown of the expression of dCbl specifically in neurons by RNA interference increased sensitivity to oxidative stress or starvation, decreased carbohydrate levels, and shortened lifespan. Insulin-producing neuron-specific knockdown of dCbl resulted in similar phenotypes. dCbl deficiency in either the brain or insulin-producing neurons upregulated the expression of dilps, resulting in the activation of dILP pathways including phosphorylation of dAkt and dERK. Genetic interaction analyses revealed that blocking neuronal dEGFR-dERK signaling by overexpressing a dominant-negative form of dEGFR abolished the effect of dCbl deficiency on the upregulation of dilps in the brain. Importantly, knockdown of c-Cbl in INS-1 cells, a rat ?-cell line, also increased insulin biosynthesis and glucose-stimulated secretion in an ERK-dependent manner. Collectively, these results suggest that neuronal dCbl regulates lifespan, stress responses and metabolism by suppressing dILP production and the EGFR-ERK pathway mediates the dCbl action. Cbl suppression of insulin biosynthesis is evolutionarily conserved, raising the possibility that ?-cell Cbl may similarly regulate metabolism, stress responses and lifespan through insulin. In the fat body of drosophila, we found that dCbl regulate fly metabolic regulation, stress response and lifespan via insulin receptor mediated pathway. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2015-12-24 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/323]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_糖脂代谢与调控研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 于月. 泛素连接酶及接头蛋白Cbl对果蝇的生长发育、能量代谢及寿命的调控与作用机制[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2012. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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