1.DNA损伤引起的细胞凋亡过程中p53对FOXO3a的调节 2.FOXO3a对NF-κB信号通路调控的研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 李兆栋 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2010-02 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 方靖 |
| 关键词 | FOXO3a p53 NF-kappaB |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 本博士学位论文主要分为两个部分。在第一部分中我们主要研究了FOXO3a在DNA损伤反应中的功能以及FOXO3a与p53之间存在的调控关系。FOXO3a是FOXO转录因子家族的一个重要成员，在细胞的生长增殖和细胞凋亡的调控中发挥重要作用。FOXO3a 和p53之间存在“Crosstalk”。然而，p53对FOXO3a调控的机制以及其生物学意义还不清楚。我们发现在DNA损伤过程中，p53能够通过MDM2非依赖的途径，在蛋白水平而非转录水平抑制FOXO3a的表达。在DNA损伤反应初期，FOXO3a从细胞核外转移到细胞核内，激活其下游基因的转录；随着DNA损伤的积累，高度激活的p53最终导致细胞内FOXO3a蛋白的表达下降。抑制内源FOXO3a的表达水平，能够显著增强DNA损伤引起的细胞凋亡作用。我们推测，在DNA损伤过程中，活化的FOXO3a作为抗凋亡因子，能够保护细胞免受进一步的损伤；然而，在损伤积累到细胞无力修复的情况下，p53对FOXO3a的抑制作用将有助于细胞更快的进入细胞凋亡程序。我们的研究结果提示，p53对FOXO3a的调控存在一种新的机制，并就DNA损伤过程中p53对FOXO3a的调控的生物学意义提出了一种新的视角。在第二部分研究工作中，我们提出FOXO3a作为NF-kB信号通路正向调控分子，在肿瘤的发展过程中发挥重要作用。在免疫调控中，FOXO3a有可能是NF-kB信号通路的抑制因子。然而，通过我们的研究，我们发现在肿瘤细胞中，FOXO3a能够通过激活IKK激酶复合体以及MEK/ERK信号通过，激活NF-kB信号通路。在肿瘤细胞中，FOXO3a 能够诱导NF-kB的重要下游基因TNF-a和IL-8的表达。因此，我们认为在肿瘤发生发展过程中，FOXO3a可能是肿瘤的快速生长和肿瘤细胞侵润以及新血管生成过程中重要的协调分子。在肿瘤的旺盛生长期，FOXO3a的失活可以赋予肿瘤细胞较正常细胞在细胞增殖方面的优势。然而，肿瘤细胞的过快生长，必然会导致肿瘤进入营养物质缺乏以及氧气供应不足的阶段，在这一阶段，FOXO3a的活化可能通过某些途径（如NF-kB的激活）调控某些细胞因子的表达，加快肿瘤细胞的迁移和新血管的生成。 另外，我们还对芹黄素在卵巢癌中的抑癌机理做了一部分研究，发现芹黄素能够通过上调ATF3，抑制Id1的表达来发挥抑制卵巢癌细胞生长的作用。 |
| 索取号 | D2008-024 |
| 英文摘要 | The thesis is mainly composed of two parts. In the first part, we focused on the function of FOXO3a and its interaction with p53 in DNA damage response. FOXO3a is one member of FOXO family and plays important role in regulation of cell proliferation and apoptosis. FOXO3a can crosstalk with p53. However, the mechanism and function of the “crosstalk” is not clear yet. We found that p53 can inhibit expression of FOXO3a at protein, but not mRNA level in a MDM2-independent manner. During early phase of DNA damage response, FOXO3a tranlocates into nuclear and becomes activated. Along the DNA damage continues, expression of FOXO3a is finally downregulated by over-activated p53. Knockdown of FOXO3a can enhance DNA damage-induced cell apoptosis. We propose that activated FOXO3a functions as a pro-survival factor in DNA damage response. The inhibition of FOXO3a by p53 can accelerates apoptotic program triggered by DNA damage. Our data indicate a previously unrecognized regulation of FOXO3a, propose a pro-survival role of FOXO3a in DNA damage response and may help to understand the different roles of FOXO3a and p53 in certain stress responses. In the second part, we found that FOXO3a can function as a positive regulator of NF-kB signaling pathway. It was reported that FOXO3a can NF-kB activity in immune homeostasis. However, we found that in cancer cells FOXO3a can induced NF-kB activation via IKK/IkBa and MEK/ERK signaling pathway. FOXO3a can induce the expression of TNF-a and IL-8, two downstream target genes of NF-kB signaling pathway. Therefore, we propose that FOXO3a can coordinate tumor growth and tumor invasion/angiogenesis. In normal conditions, FOXO3a inhibition can give tumor cells proliferation advantage over normal cells. However, tumor cells must encounter the difficulty of hypoxia and nutrient deprivation due to its overgrowth. The activation of FOXO3a during this period can promote tumor cell invasion or tumor angiogenesis through inducing NF-kB activation. We also studied the anti-proliferation effect of apigenin on ovarian cancer cells. We found that apigenin can inhibit ovarian cancer cell proliferation via ATF3/Id1 signaling pathway. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2015-12-24 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/370]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_营养与癌症研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李兆栋. 1.DNA损伤引起的细胞凋亡过程中p53对FOXO3a的调节 2.FOXO3a对NF-κB信号通路调控的研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2010. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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