脯氨酸羟基化酶-3在结直肠癌中的功能研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 薛婧 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2010-05 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 方靖 |
| 关键词 | 核转录因子(NF- B) 脯氨酸羟基化酶(PHD) 结直肠癌 IKK |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 核转录因子NF-kB调节多种基因的转录，这些基因在多种生理和病理过程中发挥着重要的作用，如细胞凋亡、生长、吸附、应激、炎症反应以及癌变等。脯氨酸羟基化酶 (prolyl hydroxylase，PHD) 最初作为低氧诱导因子 (hypoxia inducible factor a，HIFa) 的脯氨酸羟基化酶被发现。在正常氧分压下，PHD可以羟基化HIFa分子中特定脯氨酸从而引起HIFa的泛素化降解。PHD家族包括PHD1、PHD2和PHD3三个成员。由于PHD的酶活性受氧气浓度的严格调节，因而被认为是机体内的氧气感应器。近些年的一些研究表明，PHD具有抑制肿瘤发生发展的潜能，是一可能的抑癌基因。然而关于PHDs在不同肿瘤组织中的表达情况以及其在肿瘤发生过程中的作用及具体机制的研究还比较少，有待我们进一步的研究。 结直肠癌是人类常见的消化道肿瘤，目前居癌症死因第3位。我们的工作主要是进行PHD家族蛋白在结直肠癌中功能的研究。我们通过研究分析60个配对的结直肠癌临床组织样本，发现了结直肠癌中PHD3的表达水平明显低于正常结直肠粘膜组织，并且PHD3在结直肠癌中的表达水平与肿瘤的恶性程度和转移程度密切相关。细胞和动物实验显示抑制PHD3表达可以明显促进肿瘤细胞的生长和成瘤性。进一步的研究表明，PHD3通过抑制IKKb/NF-kB信号通路发挥作用，并且这一作用不依赖于PHD3的脯氨酸羟基化酶活性。进一步研究发现PHD3是通过竞争性削弱了IKKb与Hsp90的结合从而抑制了IKKb的磷酸化水平。 我们的研究结果提示PHD3是一可能的抑癌基因，并且发现了PHD3的新的作用靶分子IKKb，揭示了PHD3非氧气依赖的功能及机制。这些结果不仅有助于深入了解结直肠癌的生长机制，且为将来癌症的诊断和治疗提供理论依据。 |
| 索取号 | D2009-059 |
| 英文摘要 | NF-kB maintains key functions in various biological and pathological processes, including immune and inflammatory reaction, proliferation, apoptosis, stress response and oncogenesis. Prolyl hydroxylase (PHD) hydroxylates hypoxia inducible factor a (HIFa), leading to HIF-a degradation. The PHD family consists of PHD1, PHD2, and PHD3. The enzymatic activity of PHDs is O2-dependent, so PHDs are believed to be oxygen sensors as well as tumor suppressors. However, the expression pattern of PHDs in colorectal cancer and the correlation between their expression level and tumorigenesis is unclear. We determined the expression of PHDs in 60 human primary colorectal carcinoma tissues, paired with normal colorectal tissues. The results show that expression of PHD3 is decreased in colorectal cancer tissues and the decreased expression of PHD3 is associated with higher tumor grade and metastasis. We found that PHD3 inhibits phosphorylation of IKKb and activation of NF-kB, independent of its hydroxylase activity. PHD3 associates with IKKb but does not target it for destruction; instead, PHD3 blocks the interaction between IKKb and Hsp90 which is required for phosphorylation of IKKb. Knockdown of PHD3 increased resistance of colorectal cancer cells to the effects of tumor necrosis factor a (TNF-a) and tumorigenesis. Our results show that PHD3 appeares to be a tumor suppressor in colorectal cancer cell. In addition to acting as an oxygen sensor, PHD3 may also mediate nonoxygen-regulated signal transduction. Activation of NF-kB have been observed in colon cancer, so determination of PHD3 status could aid targeted therapy selection for patients with colorectal tumors that have increased NF-kB activity. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2015-12-24 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/371]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_营养与癌症研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 薛婧. 脯氨酸羟基化酶-3在结直肠癌中的功能研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2010. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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