博士论文-新型多巴胺D3 和D2受体显像剂合成和研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 赵永俊 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 1999 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 柴之芳 |
| 关键词 | 多巴胺D_3受体 D_3受体配体 氟-18标记 正电子断层显像(PET) 神经性疾病 脑功能 |
| 学位专业 | 核物理及技术 |
| 中文摘要 | 在本文中，作者首先概述了有关多巴胺受体的生理功能和药理学性质，多巴胺受体与大脑神经功能活动的作用机制以及与一些因大脑神经功能失调导致的神经性疾病之间的关系。在此基础上作者提出了多巴胺D_3受体的信号系统是联系和调节两类在细胞分布、生理功能、和药理学性质上截然不同或相反的多巴胺受体(D_1-like和D_2-like)的信号传输途径的假说。本文合成了一种新型多巴胺D_3受体配体(R，S)-7-OH-AFPAT和相应氟-18标记的多巴胺D_3受体显像剂(R，S)-[~(18)F]-7-OH-AFPAT。通过(R，S)-[~(18)F]-7-OH-AFPAT的动物实验研究，发现在鼠脑不仅有较高的放射性摄取，而且[~(18)F]-7-OH-AFPAT与鼠脑表征多巴胺D_3受体的区域有选择性结合。从而表明[~(18)F]-7-OH-AFPAT不仅可用来研究多巴胺D_3受体的有关生理功能和药理学性质，以及多巴胺D_3受体与一些因大脑神经功能失调导致的神经性疾病之间的关系：而且该显像剂可用于正电子断层显像(Positron Emission Tomography，PET)技术，研究多巴胺D_3受体的脑部分布。和多巴胺D_3受体与一些因大脑多巴胺受体功能失调导致的神经性疾病之间的关系。另外，本人还负责合成了一种多巴胺D_2受体的PET显像剂([~(18)F]-Fallypride)的氟-18标记前体，即(S)-N-[(1-烯丙基-2-四氢吡咯基)甲基]-5-(3-又寸甲苯磺酸基丙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺。1．多巴胺D3受体的假定信号传输途径多巴胺D_3受体的信号是经cAMP、依赖于cAMP的一种对多巴胺D_3受体有特异性的蛋白激酶、和Ca~(2+)或Ca~(2+)-CaM通过对刺激或抑制多巴胺D_3受体所诱发的细胞生理响应进行传输。这些被传输的信号再经过表征有多巴胺D_3受体mRNA信号的神经细胞膜的放大。最终产生与激动或抑制D_3受体相关的生理效应。多巴胺D_3受体的信号系统既不同于多巴胺D。受体的cAMP-AK信号系统，也不同于多巴胺D_2受体的磷酸二脂酶A_2-Ca~(2+)信号系统。但激动或抑制D_1受体和D_2受体产生的相反调节信号可通过多巴胺D_3受体的信号系统进行相互转换，从而实现了这两种具有不同细胞分布的DA受体信号之间的相互调节和相互抑制作用，并进而实现多巴胺受体系统以及大脑中枢神经系统的功能。2．新型多巴胺D_3受体配体(R，S)-7-OH-AFPAT的合成根据7-羟基-2-氨基四氢萘满衍生物与多巴胺D_3受体的“结构-亲和力”关系和已经取得的有关成果。本文设计并合成了一种可用于正电子核素氟-l8标记的新型多巴胺D_3受体配体的前体，即(R，S)-7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-对甲苯磺酸基丙基)]氨基四氢萘满，同时也合成了相应的稳定氟代配体(R，S)-7-OH-AFPAT。用2，7-二羟基萘作为起始原料，经萘酚羟基甲基化和金属钠还原得到了7-甲氧基-2-四氢萘酮。7-甲氧基-2-四氢萘酮经过还原氨化反应便得到了7-甲氧基-2-四氢萘氨。再通过对7-甲氧基-2-四氢萘氨分子中的氮原子进行两次氮烷基化。便得到7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-羟基丙基)]氨基四氢萘满，最后经过磺酸化便得到可用于正电子核素氟-18标记的D_3受体配体(R，S)-[~(18)F]-7-OH—AFPAT的前体，即(R，S)-7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-对甲苯磺酸基丙基)]氨基四氢萘满。稳定氟代配体(R，S)-7-OH-AFPAT的合成首先通过7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-对甲苯磺酸基丙基)]氨基四氢萘满与氟化四正丁铵反应得到7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-氟丙基)]氨基四氢萘满，再通过氢碘酸脱甲基便得到稳定氟代配体(R，S)-7-OH-AFPAT。在(R，S)-7-OH-AFPAT的合成过程中得到的一些中间产物，如：7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)]氨基四氢萘满、7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-羟基丙基)]氨基四氢萘满、7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-对甲苯磺酸基丙基)]氨基四氢萘满、7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-氟丙基)]氨基四氢萘满、和7-羟基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-氟丙基)]氨基四氢萘满(7-OH-AFPAT)均为本人首次合成。未见文献报道，且各步合成反应的产率均满足常量合成。3、新型多巴胺D_3受体PET显像剂(R，S)-[~(18)F]-7-OH-AFPAT的合成通过使用聚氨基冠醚K_(222)作为相转移催化剂，7-甲氧基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-对甲苯磺酸基丙基)]氨基四氢萘满与氟-18进行亲核取代反应后经氢碘酸脱甲基化，本文首次合成了(R，S)-[~(18)F]-7-OH-AFPAT，即(R，S)-7-羟基-2-[N-(2'-烯丙基)-N-(3'-[~(18)F]氟丙基)]氨基四氢萘满。氟-18标记产率为l7%。[~(18)F]-7-0H-AFPAT的鉴定是在HPLC上通过同时对稳定氟代配体7-OH-AFPAT进样，比较两种样品在HPLC上的保留时间加以确认([~(18)F]-7-OH-AFPAT和7-OH-AFPAT的保留时间一致)。4、(R，S)-[~(18)F]-7-OH-AFPAT的动物实验研究通过对(R，S)-[~(18)F]-7-OH-AFPAT进行动物实验研究。发现这种显像剂能穿过大鼠大脑血流屏障(BBB)，相应的大脑吸收剂量在2min和30min分别为1.12%和0.52%(注射剂量/脑)。另外从鼠脑放射性的区域分布研究发现，在表征多巴胺D_3受体mRNA信号的高密度分布区域，如：小脑、海马、纹状体、丘脑和大脑皮层组织对[~(18)F]-7-OH-AFPAT有较好的摄取。由此表明这种衍生物不仅可作为D_3受体的配体用于研究D_3受体的药理学性质和生理功能，并有作为多巴胺D_3受体PET显像剂的潜在可能性。5、多巴胺D_2受体显像剂[~(18)F]-Fallypride的前体合成本人在完成博士论文期间还负责国家攀登计划(B)课题(正电子核素标记药物[~(18)F]-Fallypride和[~(18)F]-FTHA的研制)，与本课题组的其他同志一起研制另一种可用于多巴胺D_2受体PET显像的氟-18标记药物，即(s)-N-[(1-烯丙基-2-四氢吡咯基)甲基]-5-(3-[~(18)F]氟丙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺([~(18)F]-Fal1ypride)。现已完成了[~(18)F]-Fallypride的前体(S)-N-[(1-烯丙基-2-四氢吡咯基)甲基]-5-(3-对甲苯磺酸基丙基)-2，3-二甲氧基苯甲酰胺的合成和鉴定。 |
| 学科主题 | 核物理及技术 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2016-02-25 |
| 源URL | [http://ir.ihep.ac.cn/handle/311005/209301]  |
| 专题 | 多学科研究中心_学位论文和出站报告 |
| 作者单位 | 中国科学院高能物理研究所 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 赵永俊. 博士论文-新型多巴胺D3 和D2受体显像剂合成和研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 1999. |
入库方式： OAI收割
来源：高能物理研究所
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