博士论文-不同纳米结构富勒烯衍生物抗肿瘤生长转移的机制
文献类型：学位论文
| 作者 | 焦芳 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2009 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 赵宇亮 ; 陈春英 |
| 关键词 | 富勒烯衍生物 抗肿瘤转移 氧化应激 血管生长因子 基质金属蛋白酶 |
| 学位专业 | 生物无机化学 |
| 中文摘要 | 癌症是导致人类死亡的主要原因之一。当今很多传统的抗肿瘤化疗药物，杀死体内所有快速生长的细胞，导致了严重的毒副作用，限制了化疗药物的使用剂量和频率。大多数恶性肿瘤患者是死于肿瘤细胞的转移扩散，除了少数肿瘤，几乎所有的肿瘤都能够发生转移。针对这些问题，需要研制和开发一种新型的抗肿瘤药物，这种药物必须不仅能够有效地抑制肿瘤的生长和转移，而且要求是无毒或低毒的。富勒烯及其衍生物由于其独特的结构和化学物理性质，在生物医学领域的应用是非常有潜力的。本文利用两种高转移肿瘤模型重点研究了三种富勒烯衍生物C60(OH)20、C60(C(COOH)2)2和Gd@C82(OH)22在肿瘤生长转移治疗中的应用和相应的抗肿瘤机制。本论文首先合成并分离纯化了富勒醇，通过X射线光电子能谱确定了合成的多羟基富勒烯的平均羟基数目是20个。并对富勒醇和富勒烯二加成丙二酸衍生物C60(C(COOH)2)2 (C2)的粒径分布进行了充分表征。; 在EMT6乳腺癌高转移模型研究中，[C60(C(COOH)2)2]n和[C60(OH)20]n两种纳米颗粒表现出抗肿瘤生长和转移活性，肺组织转移灶数目明显降低，同时没有表现出明显的毒副作用。有趣的是体外细胞实验表明这两种富勒烯衍生物没有直接杀死肿瘤细胞，而体内实验结果表明它们促进了肿瘤细胞的凋亡。肿瘤都长期处于氧化应激状态。纳米颗粒给药治疗后，肿瘤组织中CAT、CuZn-SOD和GSH-Px三种抗氧化酶活性明显下降；还原型谷胱甘肽、总蛋白巯基和脂质过氧化产物MDA的含量也明显下调。纳米颗粒的治疗显著地调节了肿瘤组织中的氧化应激，抑制了肿瘤组织促血管生长因子(TNFα、VEGF和PDGF)的表达，并降低了肿瘤组织微血管密度。结果表明这两种富勒烯衍生物能抑制小鼠乳腺癌的生长与转移，其机制可能与抑制促血管生长因子表达、减少肿瘤血管生成有关。; 在Lewis肺癌高转移(LLC)模型中，[C60(OH)20]n和[Gd@C82(OH)22]n两种纳米颗粒有效地抑制了肿瘤的生长和转移。在纳米颗粒治疗期间，组织病理检测、脏器系数以及血生化指标分析都没有发现明显的毒性作用。血生化检测结果表明纳米颗粒保护了肝和心肌功能的损伤，通过对肺组织的病理检测和NO含量测定，两种纳米颗粒抑制了肺部炎性病变和肿瘤细胞向肺组织转移。腹腔注射两种富勒烯纳米颗粒后，纳米颗粒调节了接种LLC细胞的荷瘤鼠的肺组织氧化应激，防护了活性氧对肺组织的损伤。纳米颗粒治疗后，肿瘤组织内纤维组织增生，包绕带形成，淋巴细胞浸润，抑制了肿瘤细胞向周围肌肉组织的浸润，提高了机体的免疫应答。此外，纳米颗粒的抗肿瘤机制还包括抑制肿瘤新生血管生长和降低基质金属蛋白酶(MMPs)的表达。两种纳米颗粒显著地抑制了肿瘤和肺组织中VEGF的表达，并降低了肿瘤组织中微血管密度；相比于正常肺组织，LLC接种的荷瘤鼠肺组织中MMP-2和MMP-9升高很多，富勒烯纳米颗粒给药后，MMP-2和MMP-9水平显著性降低。; 综上所述，本论文实验结果提示富勒烯纳米颗粒是高效、低毒的抗肿瘤药物，不仅能够抑制乳腺癌和肺癌的生长，重要的是还能够抑制肿瘤细胞向远处组织发生浸润转移。其抗肿瘤机制与提高机体免疫力、清除活性氧自由基、抑制肿瘤新生血管生成和抑制多种促血管生长因子的表达等因素密切相关。本工作进一步阐明富勒烯类作为一类新型抗肿瘤纳米材料，在生物医学领域具有应用前景。 |
| 学科主题 | 生物无机化学 |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2016-02-25 |
| 源URL | [http://ir.ihep.ac.cn/handle/311005/210577]  |
| 专题 | 多学科研究中心_学位论文和出站报告 |
| 作者单位 | 中国科学院高能物理研究所 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 焦芳. 博士论文-不同纳米结构富勒烯衍生物抗肿瘤生长转移的机制[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 2009. |
入库方式： OAI收割
来源：高能物理研究所
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