中枢ATF4在外周胰岛素抵抗中的功能研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 张倩 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2013-05 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 郭非凡 |
| 关键词 | ATF4 下丘脑 胰岛素敏感性 S6K1 迷走神经 |
| 其他题名 | The functions of central ATF4 in peripheral insulin resistance |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | II型糖尿病是最常见的慢性疾病之一。各种原因所导致的胰岛素抵抗是II型糖尿病的重要发病机制。中枢神经系统，尤其是下丘脑，在机体外周组织的胰岛素敏感性调节中起非常重要的作用，近年来已逐渐成为一个研究热点。ATF (Activating Transcription Factor) 4是CREB(cAMP response element-binding protein)家族中的一个重要成员，在能量代谢中有重要功能。但是ATF4在中枢神经系统中是否参与外周胰岛素敏感性的调节尚无研究。 在本文中，我们研究发现：1，通过第三脑室注射腺病毒介导的下丘脑ATF4过表达能够引起肝脏的胰岛素抵抗，而注射显性突变ATF4（dominant negative-ATF4）能够提高肝脏胰岛素敏感性；2，进一步研究证实ATF4对外周胰岛素敏感性的调节是通过中枢核糖体S6K蛋白激酶 (p70 S6K1)以及肝脏迷走神经信号传递的，下调S6K1以及切断肝脏迷走神经都能够逆转中枢ATF4导致的胰岛素抵抗；3，另外，下丘脑内质网应激是导致外周胰岛素抵抗的重要方面，而ATF4是内质网应激的下游因子，本研究进一步验证了在下丘脑急性内质网应激条件下，下调ATF4能够改善外周胰岛素抵抗。 综上所述，本课题发现了ATF4在中枢的新功能，阐明了下丘脑ATF4导致外周胰岛素抵抗的重要机制，并拓宽了中枢内质网应激对肝脏胰岛素抵抗的研究，为研究中枢调节外周胰岛素敏感性提供了一个新的前景。 |
| 索取号 | D2013-097 |
| 英文摘要 | Recent studies have revealed that the central nervous system (CNS), particularly the hypothalamus, is critical for regulating insulin sensitivity in peripheral tissues. The aim of our current study is to investigate the possible involvement of hypothalamic Activating Transcription Factor (ATF) 4 in the regulation of insulin sensitivity in the liver. Here, we show that overexpression of ATF4 in the hypothalamus resulting from intraventricular (icv) injection of adenovirus expressing ATF4 induces hepatic insulin resistance in mice and that inhibition of hypothalamic ATF4 by icv adenovirus expressing a dominant-negative ATF4 variant has the opposite effect. We also show that hypothalamic ATF4-induced insulin resistance is significantly blocked by selective hepatic vagotomy or by inhibiting activity of the mammalian target of rapamycin (mTOR) downstream target S6K1. Finally, we show that inhibition of hypothalamic ATF4 reverses hepatic insulin resistance induced by acute brain endoplasmic reticulum (ER) stress. Taken together, our study describes a novel central pathway regulating hepatic insulin sensitivity that is mediated by hypothalamic ATF4/mTOR/S6K1 signaling and the vagus nerve, and demonstrate an important role for hypothalamic ATF4 in brain ER stress-induced hepatic insulin resistance. These results may lead to the identification of novel therapeutic targets for treating insulin resistance and associated metabolic diseases. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2016-02-26 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/392]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_代谢的遗传与营养调控研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 张倩. 中枢ATF4在外周胰岛素抵抗中的功能研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2013. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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