氨基酸调控脂肪代谢的机制研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 杜滢 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2013-05 |
| 授予单位 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所 |
| 授予地点 | 中国科学院上海生命科学研究院 |
| 导师 | 郭非凡 |
| 关键词 | 必需氨基酸 脂肪代谢 人群 血清氨基酸水平 ATF4 脂肪分化 |
| 其他题名 | Mechanism for Lipid metabolism by Amino Acids |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 中文摘要 | 肥胖是全球面临的严重代谢性疾病之一，如何有效预防和治疗肥胖已成为生命科学领域的关键问题。氨基酸作为机体的基础营养成分，其代谢调控作用越来越受到人们的重视。最近有人群数据研究表明：血清支链氨基酸水平和肥胖、2型糖尿病的发病存在密切关联。虽然有研究证明增加饮食中的支链氨基酸亮氨酸水平能有效控制体重，但存在加剧胰岛素抵抗的风险。与之不同，我们的前期研究表明：给予小鼠缺乏亮氨酸饮食7天会显著减少机体脂肪含量、降低体重，并且增强机体胰岛素敏感性。以上研究提示必需氨基酸，特别是支链氨基酸，在脂肪代谢中起到关键调控作用；但目前尚未对必需氨基酸调控脂肪代谢的种类共性和特异性进行系统深入研究。为了系统阐述各种必需氨基酸对脂肪代谢的调控作用和机制，本课题设计了除了亮氨酸之外的其他七种必需氨基酸缺乏粮食，包括支链氨基酸异亮氨酸、缬氨酸，和其他必需氨基酸苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸或赖氨酸缺乏的特殊粮食。研究结果表明：缺乏缬氨酸或异亮氨酸粮食能够引起和缺乏亮氨酸类似的代谢表型，均能够有效减少小鼠脂肪含量；其作用机制也大致相同，主要表现为促进脂解和增加能耗。而给予小鼠单一缺乏苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、甲硫氨酸或赖氨酸在内的另外五种必需氨基酸处理7天，和对照组相比同样可以不同程度地降低小鼠脂肪量。以上研究为理解不同必需氨基酸对脂肪代谢调控的共性与特殊性提供了理论依据，为探讨氨基酸的代谢调控分子网络奠定了研究基础，对指导大众饮食健康也具有重要意义。为进一步分析氨基酸营养水平与脂肪代谢的潜在临床意义，我们还测量了中国汉族人群中肥胖患者和正常人血浆中的氨基酸水平。我们研究发现有12种氨基酸的水平在肥胖患者和正常人之间存在差异，其中包括四种必需氨基酸-亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸和甲硫氨酸。基于缺乏这四种氨基酸在动物体内的实验结果，我们推测这四种必需氨基酸是人类肥胖发病过程中发挥重要调控作用的营养调控因子。脂肪细胞分化在肥胖发生过程中扮演重要角色，控制脂肪细胞的分化对于预防肥胖具有重要意义。氨基酸缺乏可以上调多种基因的表达，包括活化转录因子4(Activating transcription factor , ATF4)。在研究必需氨基酸调控脂肪代谢过程中，我们意外发现ATF4在脂肪细胞分化中发挥重要调节作用。通过在3T3-L1或MEF细胞中过表达或敲减ATF4研究发现：敲减ATF4会抑制3T3-L1或MEF细胞脂肪细胞分化，而上调ATF4表达可以促进MEF分化为成熟脂肪细胞分化。Wnt10b可以通过激活Wnt信号通路来抑制脂肪细胞分化。我们进一步研究发现ATF4可以通过和Wnt10b的启动子直接结合来调控Wnt10b的表达，这些结果提示我们Wnt10b参与介导ATF4对脂肪细胞分化的调控。此外，我们研究还发现，ATF4表达改变会影响ERK1/2的磷酸化水平。在MEF细胞中抑制ATF4会上调开始诱导分化后2天ERK1/2的磷酸化水平，而MEK抑制剂PD98059抑制ERK1/2磷酸化能够逆转ATF4抑制脂肪分化的效果，提示ERK1/2也介导了ATF4对脂肪细胞分化的调控作用。以上研究结果揭示了必需氨基酸是调控脂肪代谢的重要调控营养因子，是预防和治疗肥胖的重要营养成分干预靶标。而氨基酸缺乏感应基因ATF4具有调控脂肪细胞分化的重要生理作用，是预防和治疗肥胖的潜在药物靶标。以上研究成果为探索肥胖发病机制提供了理论基础，为开发预防和治疗肥胖的营养干预措施和药物提供了实验依据。 |
| 索取号 | D2013-127 |
| 英文摘要 | Obesity is one of the serious metabolic deseases around the world, and how to effectively prevent and treatment of obesity has become a key problem in the field of life science. Recently there are human studies showed that it has been a close association between the serum levels of branched-chain amino acids and the pathogenesis of obesity or type 2 diabetes. Although studies have shown that dietary supplymentation of leucine decreased body weight of mice, it also increased the risk of insulin resistance. By contrast, we previously have shown that mice fed a leucine-deficient diet for 7 days exhibit significant decreased fat mass, body weight and enhanced insulin sensitivity. Above studies suggest that the essential amino acids, especially the branched chain amino acids, play a key role in the regulation of lipid metabolism. However, there have been no studies about the generality and specificity of essential amino acids in lipid metabolism systematacially. In order to systematically explain the role and mechanism of each essential amino acid on lipid metabolism, we designed seven essential amino acid deprived diets respectively expect leucine, including branced-chain amino acids isoleucine and valine, and other five essential amino acids phenylalanine, threonine, tryptophan, methionine and lysine. |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2016-02-26 |
| 源URL | [http://202.127.25.144/handle/331004/393]  |
| 专题 | 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所_代谢的遗传与营养调控研究组 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 杜滢. 氨基酸调控脂肪代谢的机制研究[D]. 中国科学院上海生命科学研究院. 中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所. 2013. |
入库方式： OAI收割
来源：上海营养与健康研究所
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