TIP-1在胶质瘤发生发展及射线治疗中的生物学功能及其分子机制的研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 韩妙君 |
| 学位类别 | 博士 |
| 答辩日期 | 2012-05 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 北京 |
| 导师 | 张华堂 ; 韩照中 |
| 关键词 | TIP-1 胶质瘤 肿瘤发生 血管生成 肿瘤侵润 放射线治疗 |
| 其他题名 | Biological functions and mechanisms of TIP-1 in progress and adiation treatment of glioblastoma |
| 学位专业 | 细胞生物学 |
| 中文摘要 | TIP-1蛋白在胶质瘤中的表达水平与胶质瘤恶性程度呈正相关，高表达水平TIP-1预示胶质瘤患者较差预后且胶质瘤组织/细胞形态学也发生变化。原位异种移植模型中，我们发现下调TIP-1抑制肿瘤侵染并大大延长动物的存活时间。合并皮下异种移植模型，本研究进一步揭示了TIP-1通过促进肿瘤血管生成驱动肿瘤起始和最初的肿瘤细胞扩张，在高级别胶质瘤中控制胶质瘤细胞的迁移和侵染。基因芯片和抗体芯片证明了，TIP-1可以利用多种途径以建立或维持肿瘤血管生成的微环境，如调节纤维连接蛋白（FN1）基因表达、尿激酶型纤溶酶原（uPA）蛋白的分泌。分子生物学研究发现，TIP-1和β-PIX相互作用时空定位和激活Rho GTPase从而调控肿瘤迁移和侵染。同时，我们还发现TIP-1调节胶质瘤细胞对射线的敏感度。其分子机制主要通过与LZAP蛋白相互作用促进p53泛素化途径降低肿瘤在应答射线反应中所产生p53的蛋白量，进而降低凋亡细胞数量同时促进DNA损伤修复。因此，下调TIP-1在胶质瘤细胞中的表达水平可以有效抑制肿瘤对射线的抵抗从而提高治疗的效果。本论文首次揭示了TIP-1与胶质瘤临床分级相关并通过调节血管生成、肿瘤迁移侵染、拯救p53的功能，有效提高放射治疗，调控恶性脑胶质瘤发生发展治疗三个主要阶段，TIP-1代表一个全新的预后标志物，拮抗TIP-1可作为辅助放疗治疗的重要靶点。 恶性胶质瘤是常见的致死性脑肿瘤，患者经过手术联合放化疗标准治疗后生存率仍然很低。由于恶性胶质瘤侵染性生长及对放射治疗的抵抗性使得现阶段对恶性胶质瘤的治疗极具挑战。 |
| 英文摘要 | we found TIP-1 as one driving force of tumor onset， initial and infiltration. Biochemical analyses with microarrays and antibody arrays suggested that TIP-1 might utilize multiple pathways， such as modulating fibronectin gene expression and uPA protein secretion， to establish or maintain a pro-angiogenic tumor microenvironment. Molecular studies identify β-PIX as a TIP-1 interacting protein. Knockdown of TIP-1 resulted in aberrant localization of β-PIX and activation of Rho GTPase， further regulated the tumor cells migration and invasion. In this study， we also found TIP-1 confered resistance of glioma cells to IR through binded with LZAP to enhance p53 ubiquitination. In vivo studies indicated that depleting TIP-1 inhibited tumor regrowth after IR treatment in a mouse xenograft model. Taken together， this study provided the first ever evidences showing that TIP-1 represents one novel prognostic biomarker and one novel approach to rescue the p53 functionality for an improved radiotherapy of malignant gliomas. The primary challenge in malignant glioma treatment is the lack of prognostic and therapeutic biomarker for the infiltrative growth of tumor cells. We here report TIP-1 protein is over-expressed in high grade gliomas and is associated with glioma tissue/cell morphological changes and poor prognosis of glioma patients. By using orthotopic and heterotopic mouse models of human glioblastomas |
| 语种 | 中文 |
| 公开日期 | 2012-06-07 |
| 源URL | [http://159.226.149.42:8088/handle/152453/6962]  |
| 专题 | 昆明动物研究所_分子免疫生物学 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 韩妙君. TIP-1在胶质瘤发生发展及射线治疗中的生物学功能及其分子机制的研究[D]. 北京. 中国科学院研究生院. 2012. |
入库方式： OAI收割
来源：昆明动物研究所
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