认知灵活性是个体根据目标需求和环境线索的变化，相应地灵活地选择行为策略、以适应多样环境并得以生存的必要能力。多种精神类与神经发育类疾病都伴随有不同程度的认知灵活性损伤，如自闭症、精神分裂、强迫症、药物成瘾等等。前人的大量研究表明，背侧纹状体是维持与调控认知灵活性的关键脑区，而临床上亦有发现背侧纹状体相关神经环路的异常会导致自闭症病人出现认知灵活性方面的行为障碍。本实验室前期研究提示，背内侧纹状体后侧（pDMStr）在小鼠反转学习中起到更为主导的作用，但该脑区内主要的两类神经元以及它们介导的通路是如何影响认知灵活性的，目前还尚不清楚。
    因此，本研究通过小鼠的反转学习行为模型，采用光遗传、免疫组化、钙成像及化学遗传调控等行为学、神经调控和在体成像技术，结合转基因小鼠工具，对pDMStr中的D1R-MSNs与D2R-MSNs在认知灵活性中的调控机制进行探索，并在作为自闭样行为模型的Fmr1-KO小鼠上进行进一步分析和验证。研究结果显示：
（1）人为激活pDMStr中的D1R类神经元能够加快促进反转学习的完成，而特异性抑制D1R类神经元、或激活D2R类神经元则会阻碍减缓反转学习的进行。在整个反转学习的过程中，D1R-MSNs相对起到更为主导的作用，D2R-MSNs从旁平衡协助反转学习的完成。
（2）在pDMStr的D1R-MSNs的下行通路中，纹状体-苍白球通路，特别是背内侧纹状体后部（pDMStr）—内侧苍白球（MGP）通路对认知灵活性起到主要的影响，激活该通路能够促进反转学习。
（3）Fmr1-KO小鼠在虚拟实境T迷宫中表现出反转学习的障碍。实时钙信号记录显示pDMStr-MGP在正确得到奖赏时呈现出短时间的钙信号上升，Fmr1-KO小鼠较WT小鼠的钙信号上升变化幅度更弱；而在反转学习错误未得到奖赏时，pDMStr-MGP通路的钙信号会由于预期获得奖赏而短暂上升，随后由于未能真的得到奖赏而下降，在Fmr1-KO小鼠中，这两个信号变化的幅度也都较WT小鼠更弱。
（4）采用化学遗传提高pDMStr-MGP的神经活性能够成功恢复Fmr1-KO小鼠的反转学习障碍，而对初期训练时的基本学习能力无影响；钙成像记录显示，在初期学习和反转学习中，化学遗传提高Fmr1-KO小鼠pDMStr-MGP活性能够提升通路对奖赏获得、奖赏预期和奖赏缺失这些反馈信息的钙信号变化强度。
（5）对虚拟实境T迷宫反转学习时的特定事件相关神经活动进行调控，采用光遗传刺激特定在小鼠进入正确臂、获得奖赏时激活pDMStr-MGP通路对反转学习未见显著的提升；而特定在小鼠进入错误臂、未能获得奖赏时激活pDMStr-MGP通路，Fmr1-KO小鼠的反转学习水平显著提高。
    总体而言，pDMStr-MGP神经通路在个体获取、整合并利用外界信息反馈时发挥着重要作用，个体在进行反转学习时，通过pDMStr-MGP的调节来获取的与奖赏、奖赏缺失的相关信息，从而调整策略、习得新的应对方式