氟喹诺酮类抗生素的光敏毒性及其抑制机理研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 赵剑锋 |
| 答辩日期 | 2017 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院(上海应用物理研究所) |
| 导师 | 王文锋 |
| 关键词 | 氟喹诺酮类抗生素 光敏毒性 构效关系 抗氧化剂 Ros探针 |
| 英文摘要 | 氟喹诺酮(FQs)是具有喹诺酮基本结构的抗菌素类药物,目前在全球范围内被广泛使用。该类抗菌素具有抗菌谱宽、药效好、毒副作用相对较低等优点,但也存在光敏毒性和光诱导细胞突变等多种毒副作用。虽然光敏毒性的发生率较低,但是由于服药人群的数量庞大,仍然会导致大量的患者服药后遭受额外的痛苦与烦恼。研究其光敏毒性形成机理汇聚了众多科研人员的努力,得到了较多有意义的研究结果。但是迄今为止,造成FQs光敏毒性的结构性因素尚未得到系统、有效地阐明。本论文采用激光光解和脉冲辐解的瞬态研究手段与凝胶电泳、高效液相色谱、紫外可见吸收光谱、稳态荧光发射光谱等稳态研究手段相结合的方式,并辅以理论计算,对FQs的结构-光敏毒性关系进行了系统地研究。从化学结构的角度揭示引起光敏毒性的根源。本论文还尝试引入外源性抗氧化剂,探索减轻或抑制FQs光敏毒性的机理;并改进了光敏毒性的常用检测方法——四氮唑兰类比色法,使检测结果更为可靠。本论文以培氟沙星(PEF)和二氟沙星(DIF)为研究对象,探究1号位点取代基对FQs光敏毒性的影响。研究发现,如果1号位点为氟代苯基,可使FQs的激发波长蓝移,由UVA波段蓝移到UVB波段;而太阳光紫外线波段绝大部分UVB波段紫外线被臭氧层吸收,到达地表的紫外线主要集中在UVA波段,这一蓝移效应有效地减轻了光敏毒性。前人文献认为,氟原子较多时,一般因为脱氟反应加剧而使光敏毒性较大。而本研究表明,空间位阻效应使激发波长蓝移的影响可以大于脱氟效应的影响。本论文以安托沙星(ANT)和左氧氟沙星(LEV)为研究对象,探究5号位点取代基对FQs光敏毒性的影响。研究发现,5号位点为氨基(ANT)时,通过理论计算表明该结构下FQs分子由基态跃迁到激发态只需要较低的能量,且具有较高的跃迁几率。但是却检测不到明显的荧光发射过程和三重激发态。通过系统地分析得知,氨基的加入,改变了激发态FQs瞬态产物的分子内电荷转移机制,使瞬态产物多以无辐射跃迁的方式返回基态,不产生三重激发态,从而减轻FQs对生物分子的光敏损伤。减轻光敏毒性途径通常包括改进光敏性物质的化学结构和引入外源性抗氧化剂。所以本论文也尝试引入外源性抗氧化剂来减轻FQs的光敏毒性。研究发现,氧化石墨烯(GONs)可以通过物理性屏蔽紫外线、电荷转移和能量转移等方式清除FQs在光照下的瞬态活性物种并可以通过电荷转移的方式修复受损的蛋白质分子,有效降低FQs的光敏毒性。因为GONs已经广泛运用于药物分子的载体,基于本论文的研究结果,将GONs作为FQs的药物载体有可能同时起到药物缓释和降低光敏毒性的作用,对于提升FQs疗效和降低其毒副作用是一个可行的方案。考虑到光敏毒性成因中活性氧自由基(ROS)起到重要作用,本论文对ROS的常用检测方法进行了研究。作为ROS的母体化合物,超氧阴离子自由基的常用检测方法是四氮唑兰类比色法。本论文首次发现原本属于弱还原剂的该类比色剂在紫外光照射下有很强的光氧化性,不再是超氧阴离子自由基的特异性检测试剂。通过加入超氧化物歧化酶(SOD)对检测方法进行改进,得到了较准确的超氧阴离子自由基产额计算公式,有助于准确分析FQs光敏毒性的成因,也有利于纳米材料在光照下的纳米毒性来源的准确分析。 |
| 语种 | 中文 |
| 源URL | [http://ir.sinap.ac.cn/handle/331007/27578]  |
| 专题 | 上海应用物理研究所_中科院上海应用物理研究所2011-2017年 |
| 作者单位 | 中国科学院上海应用物理研究所 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 赵剑锋. 氟喹诺酮类抗生素的光敏毒性及其抑制机理研究[D]. 中国科学院研究生院(上海应用物理研究所). 2017. |
入库方式： OAI收割
来源：上海应用物理研究所
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