N-取代氮杂糖碳苷和双环氮杂糖的合成及生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 袁文 |
| 答辩日期 | 2016-05 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 导师 | 邵华武 |
| 关键词 | 氮杂糖碳苷 喹诺里西啶 双环氮杂糖 糖苷酶抑制 体外细胞毒性 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 英文摘要 | 多羟基氮杂环类化合物，又称为氮杂糖，是糖环上氧原子被氮原子取代的一类拟糖物，广泛存在于植物和微生物中。氮杂糖具有与糖相似的结构和氮原子，使得其在酶催化的糖代谢过程中与重要活性中间体糖基阳离子形成竞争，从而表现出非常强的糖苷酶抑制活性，是一类非常重要的糖苷酶抑制剂，可以调控在生物识别及酶结构控制中起重要作用的糖蛋白的生物合成与水解。因此，这类化合物有望成为与糖代谢紊乱有关的疾病的治疗药物，例如抗糖尿病、抗病毒感染、抗菌及抗肿瘤等。正是由于氮杂糖的重要生物活性及诱人的药用开发前景，近年来，有关氮杂糖及其衍生物的合成、生物活性及应用研究备受关注。为了寻找生物活性更好的氮杂糖分子，本论文在文献调研的基础上，探索出了一条简便高效的N-取代氮杂糖碳苷的合成路线。论文以五碳醛糖作为起始原料，通过引入5-O-对甲苯磺酸酯基得到母体化合物，随后与胺和酮发生类似Mannich反应合成了一系列N-取代氮杂糖碳苷，该合成路线较短，只需4步反应即可得到N-取代氮杂糖碳苷类化合物，并且立体选择性较好。双环氮杂糖也广泛存在于天然产物中，并且也具有很好生物活性，目前研究较多的是吡咯里西啶类、吲哚里西啶类，去甲莨菪烷类以及并有唑环的双环氮杂糖化合物，而对于多羟基喹诺里西啶类双环氮杂糖研究较少。所以在实验室之前的工作基础之上，本论文以各种五碳醛糖作为起始原料，通过引入5-氨基和1-C-乙酰基甲基，然后利用碱性条件诱导的β消除反应产生的α, β-不饱和糖基化合物与胺发生分子内的氮杂Michael加成反应合成得到1-C-乙酰基甲基-氮杂糖碳苷，然后以此作为母体化合物与醛发生双分子的类似Mannich反应，最终高立体选择性的合成了喹诺里西啶类双环氮杂糖。论文对合成得到的N-取代氮杂糖碳苷类化合物和喹诺里西啶类双环氮杂糖进行了α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶以及α-淀粉酶的抑制活性筛选。初步测试结果表明，所有目标化合物对α-葡萄糖苷酶的抑制活性均低于阳性对照阿卡波糖（IC50=7.7 μM），活性较好的化合物177i 、180a、180c的 IC50分别为156 μM、134 μM 、172 μM；对β-葡萄糖苷酶的抑制活性普遍强于阳性对照阿卡波糖（c = 0.125 mM, IC = 20.7%），其中化合物177a、177b、177i、180a、180c、180f、181、190、213g、213h、221b的IC50分别为60 μM、87.4 μM、77.8 μM、74.7 μM、86 μM、57.9 μM、53.7 μM、51.1 μM、53 μM、149 μM、113 μM；对α-淀粉酶的抑制活性整体都比较弱，远远低于阳性对照阿卡波糖（c = 0.0625 mM, IC = 51.9%）。 本论文采用CCK试剂盒的方法对部分目标化合物进行了体外细胞毒性测试，初步测试结果表明，随着化合物浓度的升高细胞存活率逐渐减低，我们认为被测试的20个化合物在细胞层面有较好的生物相容性。 |
| 学科主题 | 天然产物研究 |
| 语种 | 中文 |
| 产权排序 | 1 |
| 源URL | [http://210.75.237.14/handle/351003/28805]  |
| 专题 | 成都生物研究所_天然产物研究 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 袁文. N-取代氮杂糖碳苷和双环氮杂糖的合成及生物活性研究[D]. 中国科学院大学. 2016. |
入库方式： OAI收割
来源：成都生物研究所
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