铜催化氧气参与的缺电子烯烃氧膦化和熊果酸衍生物的设计与合成研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 易东 |
| 答辩日期 | 2017-05 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 导师 | 姬建新 |
| 关键词 | 铜 氧气 丙烯酸 氧膦化 熊果酸 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 英文摘要 | 有机膦化合物具有重要的价值，广泛应用于合成化学、药物化学和材料化学等多个领域。其中，碳膦键的构建是有机合成化学重点研究内容之一。从反应类型角度分类，碳膦键的构建有多种方式，如：米歇尔–阿尔布佐夫反应，格氏反应，酸/碱介导的亲核加成反应，钯催化的膦氢化反应，磷/膦自由基参与的加成反应等。近年来，我们和其他课题组在磷/膦自由基参与的加成反应方面作了充分的研究。基于已有的文献和我们课题组前期的研究工作，我们继续发展了两类磷/膦自由基参与的氧膦化方法，即：铜催化氧气参与的缺电子烯烃羟膦化和铜催化氧气参与的2-芳基丙烯酸氧膦化。首先，第一部分内容主要介绍与本论文研究有关的前人研究工作，即通过过渡金属（锰盐、银盐及铜盐）引发P(O)-H类化合物产生的磷/膦自由基所参与的反应可以有效地构建有机膦化合物。其次，第二部分内容主要介绍一种铜催化氧气参与的缺电子烯烃羟膦化方法。β-羟基二芳基氧膦化合物是一类很重要的有机膦化合物，不仅可以作为Horner-Wittig反应的关键中间体，而且也可以作为许多重要化合物的合成砌块。其传统合成方法或多或少存在以下缺点，如：反应条件苛刻、操作繁琐、官能团耐受性差、使用过量的有机金属试剂以及原子经济性低。近期，我们和其他课题组分别发展了两种不同的富电子烯烃羟膦化方法构建β-羟基二芳基氧膦化合物。然而，到目前为止，缺电子烯烃与二芳基氧膦的羟膦化方法尚未见任何报道。因此，本论文第二部分内容发展了一种缺电子烯烃的羟膦化方法，即：在氧气条件下，以溴化铜为催化剂，三乙胺为碱，2-取代丙烯酸酯及其类似物与二芳基氧膦发生羟膦化反应构建β-羟基二芳基氧膦化合物。该研究对溶剂、催化剂、碱、底物投料摩尔比以及温度等影响因素进行筛选，确立了最佳反应条件。随后，对底物普适性进行考察，发现该羟膦化方法不仅适用于缺电子烯烃而且也适用于富电子烯烃，以中等以上收率得到了32个羟膦化产物，其中29个为新化合物。最后，采用自由基捕捉、同位素标记和LC-MS等多种分析手段对反应机理进行了初步探讨。机理研究表明，反应历程中包含了自由基过程且β-羟基二芳基氧膦化合物中的羟基氧原子来源于氧气。再次，本论文第三部分研究内容在第二部分工作的基础之上发展了一种铜催化氧气参与的2-芳基丙烯酸脱羧氧膦化方法，通过化学选择性地裂解C(sp2)–C(C=O) 键构建一系列β-羰基膦酸酯。β-羰基膦酸酯是Horner-Wadsworth-Emmons反应的关键中间体，并且有良好的化学活性以及生物活性。通过筛选溶剂、催化剂、碱、底物投料摩尔比以及温度等影响因素对反应的影响，确立了最佳反应条件。底物普适性考察发现，2位取代基为芳基的丙烯酸才能发生此氧膦化反应，以中等以上收率得到了18个氧膦化产物，其中1个为新化合物。一系列机理研究初步表明β-羰基膦酸酯中的羰基氧原子来源于氧气同时反应也经历了自由基过程。最后，本论文第四部分主要研究了熊果酸衍生物的设计与合成。现代药理及临床研究表明，地榆升白片是治疗白细胞减少症的安全有效药物。进一步研究发现，地榆总皂苷中19-羟基熊果酸及其皂苷可明显升高白细胞减少症小鼠的白细胞。然而，在地榆中存在系列结构类似、极性相近的皂苷，并且其含量有限，因此批量分离纯化出有效单体供药用有一定的困难，这导致对其开发使用存在一定限制。因此，本论文第四部分选择来源特别丰富的熊果酸为先导化合物，设计、合成了33个含杂原子熊果酸衍生物，其中26个为新化合物。随后将考察其升白活性构效关系，为今后进一步开展熊果酸衍生物的结构改造和构效关系的研究奠定基础。总之，本论文发展了一种简便、快捷、实用的铜催化氧气参与的烯烃羟膦化方法构建β-羟基二芳基氧膦化合物，以及一种铜催化氧气参与的2-芳基丙烯酸脱羧氧膦化方法构建β-羰基膦酸酯。此外，基于地榆升白片的物质基础，以熊果酸为先导化合物设计合成了一系列结构各异的熊果酸衍生物，以期考察其升白活性构效关系。 |
| 学科主题 | 天然产物研究 |
| 语种 | 中文 |
| 产权排序 | 1 |
| 源URL | [http://210.75.237.14/handle/351003/28813]  |
| 专题 | 成都生物研究所_天然产物研究 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 易东. 铜催化氧气参与的缺电子烯烃氧膦化和熊果酸衍生物的设计与合成研究[D]. 中国科学院大学. 2017. |
入库方式： OAI收割
来源：成都生物研究所
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