过渡金属催化的烯胺膦氧化反应及一种新型PARP-1抑制剂的研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 梁伍 |
| 答辩日期 | 2017-05 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 导师 | 姬建新 |
| 关键词 | 烯胺 自由基反应 氧气 铜催化 铜/铁共催化 Β-羰基磷酸酯 Β-羰基膦氧化合物 磷氧化物 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 英文摘要 | 有机磷化学作为化学学科的一个重要的分支，近年来受到化学家的广泛关注。特别地，β-羰基膦氧化合物在著名的HWE反应(Horner-Wadsworth-Emmons Reaction)里是一类经典的有机膦试剂，其构建方法受到了包括本课题组在内的各相关课题组广泛研究和关注。作为课题组在磷化学领域研究工作延续和深入的一部分，本论文首次实现了过渡金属催化条件下烯胺的膦氧双官能化反应，并且对反应机理做了深入的研究和论证。另一方面，本文提出了一类新型PARP-1抑制剂的设计、合成与构效关系研究，进行了初步的构效关系研究。现将本工作的主要内容介绍如下。论文第一部分（第一章）主要阐述了有机磷化合物发展情况、应用领域、研究进展和趋势，以及基于P(O)-H化合物的C-P化合物的构建综述。鉴于文献报道了大量基于P(O)-H化合物的C-P键的构建方法，本章节主要基于催化剂种类（铜催化、钯催化、镍催化、锰催化、银催化及非金属催化等其它催化条件）来分别介绍基于P(O)-H化合物的C-P键构建，并针对这些构建方法做了一些简要的评价。然而随着社会的发展，人们对生存环境质量要求的提高迫使化学工作者不断改进各种功能化学品的生产工艺，以达到减少乃至消除化工生产作业对环境造成的负面影响，针对这些要求和趋势，本研究从实际出发，尝试开发一类新型的相对于前人的合成方法、工艺更为绿色的有机C-P化合物合成方法。第二章，进入本研究的主题，铜催化氧气参与的烯胺氧磷化反应。不饱和有机物例如烯烃、炔烃的双官能化反应的发展和兴起为科学家拓展含磷有机化合物的构建方法提供了新的思路和方向。近年来，一系列比较重要的化合物如烯烃、炔烃等化合物作为底物与P(O)-H化合物在氧气条件下构建β-羰基膦氧化合物的方法相继被报道。其中作为一种重要的有机膦化合物，β-羰基膦氧化合物不仅可以作为经典的HWE反应的底物，用来合成各种烯烃化合物，还可以作为中间体用来合成环丙烷类，α，β-不饱和酮类，α-取代酮类，噻吩并吡啶杂环类等各种化合物。鉴于β-羰基膦氧化合物重要的应用价值，本章发展了一种新型的、温和的、高效的方法合成β-羰基膦氧化合物，在此条件下，催化量的铜参与的烯胺与P(O)-H化合物可以实现高效快速的构建β-羰基膦氧化合物。为了深入研究反应发生的可能机制，同位素示踪实验、LC-MS实验以及自由基捕获实验的研究均证明了反应经历了自由基历程。在论文的第三部分进一步研究了烯胺构建β-羰基磷酸酯的方法。二烷基亚磷酸酯作为一种更为廉价易得的磷化试剂，发展其与各种官能团作用生成β-羰基磷酸酯具有重要的意义，结合文献报道和我们课题组前期在这方面的工作，我们开发了一种共金属催化（铜/铁共催化）条件下氧气参与的烯胺构建β-羰基磷酸酯的方法，拓展了底物适用性。进一步的控制实验和LC-MS实验证实了我们提出的一种可能的自由基反应机理。 论文的第四章介绍了一种新型PARP-1抑制剂的设计与合成。聚腺苷二磷酸核糖聚合酶是真核生物细胞中存在的一种核酶，主要参与DNA修复过程并维持基因组的稳定性。PARP-1抑制剂可通过切断同源重组修复缺陷肿瘤细胞的碱基切除修复通路从而发挥靶向作用，如BRCA1/2缺陷的乳腺癌和卵巢癌等。基于我们前期的文献调研，结合已上市或正在临床研究的一系列药物结构分子，在深刻理解PARP-1抑制剂与相关药物的构效关系的基础上，我们设计并合成了一系列新的酞嗪酮类PARP抑制剂，通过对部分化合物的生物活性测试结果得到了初步的构效关系，为进一步设计和优化分子结构奠定了良好的基础。 |
| 学科主题 | 天然产物研究 |
| 语种 | 中文 |
| 产权排序 | 1 |
| 源URL | [http://210.75.237.14/handle/351003/28814]  |
| 专题 | 成都生物研究所_天然产物研究 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 梁伍. 过渡金属催化的烯胺膦氧化反应及一种新型PARP-1抑制剂的研究[D]. 中国科学院大学. 2017. |
入库方式： OAI收割
来源：成都生物研究所
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