1、Sigma受体配体及其偶联药物的合成与生物学活性初步研究 2、多花黄精寡糖的分离纯化及四糖结构研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 潘伟 |
| 答辩日期 | 2016-05 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 导师 | 卢晓霞 |
| 关键词 | Σ受体配体 Σ受体配体偶联物 设计与合成 生物学活性 黄精四糖结构 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 英文摘要 | 本文由（1）Sigma (σ) 受体配体及其偶联药物的合成与生物学活性初步研究和(2)多花黄精寡糖的分离纯化及四糖结构研究两部分组成σ受体作为重要的药物作用靶点，其信号转导机制研究表明，σ受体在肿瘤重大疾病中具有重要作用，其药理配体在肿瘤治疗中的作用一直是基础研究和国际制药领域的热点。因此，本论文首先在课题组前期新发展起来的高亲和力的羰基1,4’-联哌啶醇类σ受体配体基础上, 发展具有普适性的高效和高选择性的合成策略和抗癌活性研究。以1,2,5,6-四氢吡啶为起始原料，通过保护、环氧化、胺化和去保护四步合成8个1,4’-联哌啶醇类σ1受体配体。环氧乙烷衍生物有两个反应位点C3和C4，通过锂盐加入，区域选择性的生成C4开环衍生物。体外细胞毒活性筛选发现此类化合物对乳腺癌细胞（MCF-7）具有潜在的抗肿瘤活性，IC50值在52.68~176.77 μM范围内。进一步构效关系研究表明与母体1,4’-联哌啶醇上4位直接相连的芳香环上的电子效应对抗肿瘤活性有影响，供电子基团（甲氧基）将加强其抗肿瘤活性，而吸电子取代基（氟）则减弱其抗肿瘤活性；而与母体1,4’-联哌啶醇上4’位直接相连的芳香环上的给或吸电子基团都降低其抗肿瘤活性；与母体1,4’-联哌啶醇上4’位直接相连的芳杂环吡啶基团由于其对σ1受体较低的亲和力而抗肿瘤活性最低，表明影响活性的因素不再是电子密度而是立体位阻，σ受体可能是人类乳腺癌MCF-7细胞系的作用靶点。σ受体在肿瘤细胞(高表达)和正常细胞(低表达)上表达的差异性为肿瘤的靶向性治疗提供新策略。因此，设计合成基于σ受体介导的配体药物偶联物在抗肿瘤生物学研究方面具有重要意义。σ受体配体（SV119）有良好靶向性且能快速内化到靶细胞。阿霉素（Dox）是临床广泛使用的蒽环类抗肿瘤药物且能自发荧光，因此本论文使用一个含二硫键的链接，一方面通过一个酯键和Dox结合起来，另一方面和修饰上巯基的σ受体配体生成3个含二硫键的偶联物。体外模拟药物释放、CCK-8和激光共聚焦偶联实验表明偶联物分子能进入细胞并断裂二硫键释放出游离药物分子，其抗肿瘤活性与阿霉素基本相当（MDA-MB-231细胞株，IC50值为2 μM）。流式细胞实验进一步揭示了偶联药物分子与阿霉素分子进入细胞的方式不一样，前者主要通过主动运输，而后者主要通过细胞内吞。 本文第二部分以传统中药百合科黄精属植物多花黄精为原料，从分离纯化出的具有抗病毒活性的核心寡糖片段出发制备了聚合度单一的黄精四糖，并以UV、IR、NMR、ESI-MSn、HPLC、GC-MS等多种手段对其组成与结构进行了充分解析。研究结果表明四糖虽然聚合度单一，但仍存在多种同分异构体，且以直链结构的四糖为主，其中→2）-β-D-Fruf以及（2→1）-β-D-Fruf的含量最多，2→6）-β-D-Fruf较低，并且有的同分异构体具有典型的β-D-Fruf-（2→1）-α-D-Glcp结构，但含量甚微。 |
| 学科主题 | 天然产物研究 |
| 语种 | 中文 |
| 产权排序 | 1 |
| 源URL | [http://210.75.237.14/handle/351003/28852]  |
| 专题 | 成都生物研究所_天然产物研究 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 潘伟. 1、Sigma受体配体及其偶联药物的合成与生物学活性初步研究 2、多花黄精寡糖的分离纯化及四糖结构研究[D]. 中国科学院大学. 2016. |
入库方式： OAI收割
来源：成都生物研究所
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