HIV蛋白酶抑制剂或其衍生物抗疟疾、抗肿瘤作用及其机理的研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 何正祥 |
| 答辩日期 | 2009-04-16 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 陈小平 |
| 关键词 | HIV蛋白酶抑制剂 抗疟疾 抗肿瘤 氯喹 谷胱甘肽 |
| 学位名称 | 博士 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 其他题名 | Antimalarial/antitumor activitities and molecular mechanisms of human immunodeficiency virus protease inhibitors and its derivates |
| 英文摘要 | 人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制剂（HIV PIs）通过抑制了HIV蛋白酶的活性，以防止感染性的病毒颗粒的产生从而抑制HIV。其与逆转录酶组成的高效抗逆转录病毒疗法应用于临床以来，HIV感染者的病死率和死亡率明显降低。HIV PIs在体外抑制人恶性疟原虫的半数抑制浓度在低微摩尔级，这是在人体的血药浓度范围以内，其中Ritinavir、Saquinavir和Lopinavir抗疟活性最强。为了进一步验证其在体内的抗疟活性，我们用小鼠夏氏疟原虫感染模型，四天抑制实验，连续四天灌胃给药100mg/kg•d，结果发现HIV PIs在小鼠模型上对鼠疟疾的治疗效果并不显著。但是进一步研究发现HIV PIs可以增强氯喹的抗疟疾的活性，对氯喹抗性的疟疾尤为明显。无论是体外还是体内模型，Ritonavir是HIV PIs中增强氯喹抗疟活性最强的蛋白酶抑制剂。氯喹抗性疟原虫较氯喹敏感疟原虫体内有着较高的谷胱甘肽（GSH）水平，说明GSH在疟原虫的氯喹抗性形成中发挥重要作用。而HIV PIs可以降低GSH浓度，并伴随着降低谷胱甘肽-S-转移酶、谷胱甘肽还原酶和谷胱甘肽氧化酶活力的降低，从而增强氯喹的抗疟活性。因此，HIV PIs和氯喹的联合应用有望治疗对氯喹抗性的疟原虫感染。 HIV PIs对非艾滋病相关肿瘤有抑制作用。Indinavir在体外没有细胞毒活性，然而其衍生物CH05-10却对10种不同组织类型的14个肿瘤细胞系有着广谱的抗肿瘤活性，半数抑制浓度的范围在4.64~38.87μM。CH05-10对A549肺癌细胞系能够阻滞其细胞周期在G1期，诱导凋亡、内质网应激和自吞噬。进而对增殖和细胞周期相关蛋白的研究结果表明，CH05-10能下调Akt，P-Akt，cyclin D1, cyclin E的表达水平。内质网应激和自吞噬的特征性蛋白，Bip, CHOP, LC3B均上调。同时内质网应激也导致错误折叠蛋白在细胞内的累积，使得细胞出现空泡状结构。对Caspase依赖性的凋亡通路研究表明，CH05-10活化了caspase-7和PAPR。我们认为CH05-10对A549肺癌细胞系的抑制作用可能是多途径多靶点的。CH05-10可作为抗肿瘤的候选化合物。 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 89 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/912]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 何正祥. HIV蛋白酶抑制剂或其衍生物抗疟疾、抗肿瘤作用及其机理的研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2009. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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