2′-脱氧核糖核苷的立体选择性合成研究及对药物合成的应用
文献类型：学位论文
| 作者 | 刘兆贵 |
| 答辩日期 | 2010-05-07 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 张健存 |
| 关键词 | 立体选择性合成 β-2′-脱氧核糖核苷 核苷类似物 |
| 学位名称 | 博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 英文摘要 | 小分子2′-脱氧核苷类药物是目前临床上治疗艾滋病、单纯疱疹感染及肝炎等病毒性疾病以及肿瘤的一类重要药物。其中2′-脱氧核苷类生物制剂也对广泛应用于生物医药研究中。由于缺少 2′-邻位基的导向作用，使立体选择性地合成β-2′-脱氧核苷异构体成为难题。低的β/α值被通过不同的反应机理（SN1、SN2）解释并探索，普遍认为与3′-、5′-保护基团的位阻效应、参与效应以及反应具体条件有关，但至今没有得到满意的β/α值。这一难题不仅影响了制备β-2′-脱氧核苷药物的产业化进程，也制约了新的β-2′-脱氧核苷类生物医药产品的研发。 本论文主要利用各种不同原子和基团的位阻效应和立体电子效应，通过带孤对电子的原子或官能团（如O、N、S和 P等）与1′-反应位点的σ配位作用，或者п电子云与1′-反应位点的σ-п作用，使3′-导向基团有效地从α方向结合1′-反应位点，在糖基化反应中能够诱导生成β构型的核苷异构体。目前已经得到了比文献报道合成更简便、β/α值更高的3′-导向基团。 本论文还第一次系统探索了5′-羟基保护基团在路易斯酸催化的苷化反应中的影响，并成功将这类影响运用到β-2′-脱氧核糖核苷类化合物的合成中。对β-2′-脱氧核糖衍生物过渡态的结构和构象进行合理分析，系统研究了不同的3′-/5′-羟基保护基对生成β异构体的影响，确认3′-/5′-羟基保护基在路易斯酸催化下的苷化反应机理，特别是其对立体选择性的竞争性影响关系。本论文的核心在于3′-/5′-引导基团的设计，准确地把握3′-导向基及5′-保护基在路易斯酸催化的苷化反应中对立体选择性的诱导作用，寻找合适的3′-导向基团诱导碱基的进攻方向，并消除5′-保护基团对该反应β-选择性的不利影响。 本论文建立了一个高选择性合成β-2′-核糖核苷类化合物的方法，同时为高效合成β-2′-脱氧核苷类化合物的开发奠定了基础。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 156 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/944]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘兆贵. 2′-脱氧核糖核苷的立体选择性合成研究及对药物合成的应用[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2010. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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