对II型糖尿病药物候选物ZGC-2-140在临床前体内外药物代谢动力学行为种属差异的研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 邓继锋 |
| 答辩日期 | 2010-05-12 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 戴仁科 |
| 关键词 | DPP-IV抑制剂 ZGC-2-140 种属差异 药动学 |
| 学位名称 | 硕士 |
| 学位专业 | 药理学 |
| 英文摘要 | (R)-1-(3-(2-cyanobenzyl)-4-oxo-3,4-dihydrothieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)piperidin-3-aminium benzoate (ZGC-2-140) 在临床前体内外实验中被发现是潜在的高选择性DPP-IV抑制剂，是治疗Ⅱ型糖尿病的药物候选物。在糖耐量实验中ICR雄性小鼠在口服0.3, 3, 10 mg/kg的剂量下，AUC0-120 min Glu 分别下降29.2%， 30.1%, 54.5%，能显著改善其糖耐量，抑制血清中60%的DPP-4活性。为了进一步研究其在临床前体内外药代动力学行为，一个灵敏快速的LC-MS/MS分析方法被建立。此方法简捷灵敏快速准确可靠，已成功应用于ZGC-2-140在DBDB小鼠，SD大鼠和beagle犬的药动学研究， ZGC-2-140在SD大鼠和beagle犬中的生物利用度分别为：23.2%和42.3%，其在DBDB小鼠，SD大鼠，beagle犬中的半衰期分别是10.9, 3.9和10.1小时。 文中进一步针对ZGC-2-140的体外代谢稳定性种属差异也做了研究，在DBDB小鼠，SD大鼠，beagle犬肝微粒体稳定性种属差异实验中的清除率分别是325.2 ± 7 nmol·min-1 ·mg-protein-1，1750 ± 30 nmol·min-1·mg-protein-1和115.8 ± 3.7 nmol·min-1·mg-protein-1,在人肝微粒体中代谢相对最为稳定。为其进一步药理学研究提供了有价值的信息。文中还研究了ZGC-2-140对CYP450的特征性底物探针反应的抑制情况，计算出相应的IC50 。ZGC-2-140对CYP3A1/2和CYP2C6没有明显的抑制，IC50都大于100uM,而对CYP2D2具有显著的抑制，IC50值为0.852 ± 0.174 uM。在比较了ZGC-2-140对CYP450的立体选择性抑制情况的同时，也为探究该化合物在CYP450上的代谢通路提供了参考。 |
| 学科主题 | 药理学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 64 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/952]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 邓继锋. 对II型糖尿病药物候选物ZGC-2-140在临床前体内外药物代谢动力学行为种属差异的研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2010. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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