多靶点抗阿尔茨海默症和抗哮喘化合物的设计、合成及生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 姜怀雷 |
| 答辩日期 | 2011-10-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 ; 黎星术 |
| 关键词 | 多靶点药物 阿尔茨海默症 哮喘 |
| 学位名称 | 博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Multi-Targeted Ligands against Alzheimer’s Disease and Asthma |
| 英文摘要 | 在近几十年里，大量的研究结论使人们对于疾病机理的了解不断深入。结果药物研发的方向逐渐向单一分子靶点转移。但是很多时候，这种作用于单一靶点的高选择性，并没有在体内也起到相应的作用。单一靶点药物对于治疗包含多种致病因素的神经退行性疾病、艾滋病、糖尿病、心血管疾病、肿瘤、哮喘等，往往效果并不理想。因此，在治疗复杂性疾病上，发展多靶点药物可能会是新的药物研发途径。 本论文以多靶点设计策略为基本思想，针对阿尔茨海默症（AD）和哮喘的发病机制，设计、合成了几类多靶点小分子化合物，并进行了生物活性评价。 本论文的工作内容包括： 1）设计并合成了一系列小檗碱与苯二酚、褪黑素、阿魏酸的杂合衍生物，并考察了它们抗AD的生物活性。结果表明它们具有抑制AChE/BuChE、抑制Aβ聚集和抗氧化生物活性。与先导化合物小檗碱相比，所有设计的化合物都有更好的抑制Aβ聚集和抗氧化的性质。例如小檗碱与邻苯二酚杂合衍生物42，AChE抑制活性为0.123uM，抗氧化活性为3.54维生素E当量，20uM时对 Aβ聚集的抑制率为84.5%。对苯二酚小檗碱杂合衍生物46，具有最好的Aβ聚集的抑制活性（92%，20uM），抗氧化值为3.54个维生素E当量，以及较好的AChE、BuChE抑制活性，IC50分别为0.460 µM 和2.06 µM 。 2）以姜黄素为基础，我们基于多靶点策略设计并合成了一系列茚酮类衍生物。它们具有广泛的抑制Aβ聚集，抗氧化等生物活性。尤其是二酚类化合物59a-d，具有很好的抑制Aβ聚集，抗氧化活性，同时还具有金属螯合的作用。对于以Aβ沉积为主要特征的AD，这类具有多靶点生物活性化合物的设计，为AD的治疗研究提供了一条有参考意义的途径。 3）我们设计了一类同时作用于β2肾上腺素受体（β2-AR）和磷酸二酯酶4（PDE4）的双靶点抗哮喘化合物。通过二胺链把β2-AR和PDE4母核连接起来。一方面通过激活β2-AR促进cAMP的生成，另一方面抑制PDE4，减少对cAMP的水解。提升cAMP水平，调解一系列信号通路，达到使气管舒张以及抗炎的目的。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 142 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/966]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 姜怀雷. 多靶点抗阿尔茨海默症和抗哮喘化合物的设计、合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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