抗流感药物神经氨酸酶抑制剂的设计和合成及C-3位无取代2-芳酰基吲哚合成研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 赵宇 |
| 答辩日期 | 2011-05-24 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 张健存 |
| 关键词 | 神经氨酸酶抑制剂 抗流感药物 环己烯 吡喃糖 莽草酸 唾液酸 设计 合成 2-芳基吲哚 PEG-400 |
| 学位名称 | 博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | The design and synthesis of neuraminidase inhibitors as anti-influenza drugs and a practical synthesis of 2-aroylindoles |
| 英文摘要 | 第一部分 神经氨酸酶抑制剂的设计和合成研究。 一直以来，流感严重的威胁着人类的生命健康，并给社会带来巨大的经济危害。但到目前为止，人们仍然对之缺乏有效的预防和治疗手段。神经氨酸酶抑制剂的研究导致扎那米韦和达菲两种抗流感药物的上市，并在临床应用上表现出良好的疗效和安全性。然而流感病毒的变异性和神经氨酸酶抑制剂药物耐药性的出现迫切要求研究人员开发新的流感药物。本论文基于达菲和扎那米韦的结构、构效关系的研究和神经氨酸酶晶体结构研究，设计了不同的环己烯骨架和吡喃糖骨架的候选化合物。论文的主要研究成果如下： 1. 论文重点研究了对达菲母核环己烯骨架C-3位的结构修饰：（1）合成了取代环状胺的衍生物，表现出中等和良好的神经氨酸酶抑制活性，尤其以3-烷氧基取代的哌啶衍生物活性为优；（2）引入叠氮基团，构造了两个不同系列的化合物：三唑环结构和脲结构，化合物都没有表现出神经氨酸酶抑制活性；（3）深入研究了在C-3位增加一个碳原子的反应，论文发展了一条便利的选择性还原该环己烯结构酯基的路线，通过不同反应条件、不同亲核试剂、环己烯酯基还原前后、分子内和分子间反应等的实验，论文最后得到了硝基亚甲基关键中间体，并成功的进行了硝基选择性还原。 2. 论文对达菲C-4位异羟肟酸的合成也进行了细致的研究。通过二甲基过氧化酮低温氧化法成功获得相应的异羟肟酸，但该结构不能耐受碱水解条件。我们利用亚胺先水解、后氧化的办法避免了该乙酰羟胺的碱性水解。 3. 论文对达菲C-5位结构修饰快速获得了系列三唑衍生物，但没有表现出相应的神经氨酸酶抑制活性。 4. 论文探索了扎那米韦C-5位异羟肟酸的合成；同时，论文通过扎那米韦吡喃环骨架的三甘油支链的氧化，合成了C-7位叠氮化合物，并构造了C-7位三唑结构和酰胺结构，5个代表性的化合物都没有展现出神经氨酸酶抑制活性。 第二部分：C-3位无取代2-芳酰基吲哚合成研究 芳香环上不同取代的2-芳酰基吲哚具有良好的生物活性，C-3位无取代2-芳酰基吲哚是一种“优势结构”，但其合成缺乏温和与环境友好的途径。论文以邻三氟乙酰胺基取代的苯甲醛与α-溴代苯乙酮反应，以PEG-400为溶剂，能以温和的反应条件和较好收率合成C-3位无取代2-芳酰基吲哚。该一锅反应方法还具有绿色、原料易获得和适应范围广的特点 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 190 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/972]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 赵宇. 抗流感药物神经氨酸酶抑制剂的设计和合成及C-3位无取代2-芳酰基吲哚合成研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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