抗慢性粒细胞白血病Bcr/Abl 抑制剂的开发与室温下铜催化形成C-N 键反应研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 王德平 |
| 答辩日期 | 2011-05-25 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | 慢性粒细胞白血病 Bcr/Abl T315I突变 Ullmann Reaction |
| 学位名称 | 博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Discovery of Bcr/Abl Inhibitors for Anti-CML and Copper-Catalyzed Coupling Reactions |
| 英文摘要 | 慢性粒细胞白血病（CML）是造血系统的恶性肿瘤，是慢性骨髓增生性疾病中最常见的一种。可发生于各年龄段，中老年人发病率较高。全球平均发病率为3/10万。CML按发病阶段可分为相对隐匿的慢性期（CML-CP）和险恶程度不同的加速期（CML-AP）及急变期（CML-BP）。从临床认识到CML是一个特殊疾病起到二十世纪中叶，人们曾用过多种治疗方法来治疗CML，但无一能改变其自然发病历程，亦即患者平均存活约4-6年后必然进展到急变期，抵抗各种治疗，走向死亡。二十世纪70年代起，骨髓移植虽可治愈CML，但仅约三分之一患者有条件接受，同时，对中、老年患者移植相关死亡率很高。20世纪80年代，科学家发现Bcr/Abl融合基因是导致CML发病的原因。在此基础上，诺华针对Bcr/Abl融合基因开发的小分子抑制剂伊马替尼（Imatinib，IM）2001年被美国FDA批准用于治疗CML，其优秀的临床疗效使得它被认为是CML治疗的里程碑。 然而，随着伊马替尼在临床的广泛应用，患者逐渐出现突变耐药。并且，对占所有耐药15~20%的T315I突变耐药CML，上市药物（包括一线药物伊马替尼，二线药物尼罗替尼以及达沙替尼）均无疗效。因此，开发对非突变CML有效，同时又能克服所有临床耐药、结构新颖的小分子抑制剂具有十分重要的应用价值。 本论文基于Bcr/Abl以及Bcr/AblT315I融合蛋白受体的结构信息，运用经典药物设计理论如药效团拼接、杂合等，设计并合成了两个系列的Bcr/Abl以及Bcr/AblT315I抑制剂。并进行了构效关系、体内外活性以及药代动力学等测试评价。实验结果表明，其中杂环炔苯类化合物具有优秀的成药性质，有望进一步开发成抗CML一类新药。 同时，针对上述两类抑制剂的合成，开发了2-吡啶-β酮促进的室温下铜催化形成C-N键的反应（Ullmann Reaction）。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 117 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/973]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 王德平. 抗慢性粒细胞白血病Bcr/Abl 抑制剂的开发与室温下铜催化形成C-N 键反应研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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