新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的设计、合成及生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 郑建龙 |
| 答辩日期 | 2011-05-24 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 张健存 |
| 关键词 | 表皮生长因子受体 人表皮生长因子受体2 酪氨酸激酶抑制剂 生物活性测试 |
| 学位名称 | 博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Bioassay of Novel Dual EGFR and HER2 Tyrosine Kinase Inhibitors |
| 英文摘要 | 受体酪氨酸激酶是重要的抗肿瘤靶标。激酶的过表达现象在多种肿瘤细胞中存在。在脑癌、乳腺癌、口腔癌和卵巢癌等多种肿瘤中经常同时出现EGFR和HER2过表达现象。相对ErbB家族的其他同源或异源二聚体，EGFR和ErbB2形成的异源二聚体活性最高，介导细胞转化和有丝分裂的信号最强。因此EGFR和ErbB2是抗肿瘤治疗的理想靶点。本论文的第一章介绍EGFR和HER2的结构和功能，以及它们在肿瘤发生、发展中的作用，同时探讨了开发靶向EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂在抗肿瘤治疗的意义，最后对EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的研究进展进行了回顾。 为了寻找新型、高效的EGFR和HER2双重抑制剂，为抗肿瘤药物开发提供新的化学实体，本论文以已上市的药物Lapatinib为先导化合物，在EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制剂构效关系研究的基础上，归纳出抑制剂的药效团模型。再根据各药效团结构特征，设计出全新结构的4-芳胺基-6-(1H-1,2,3-三氮唑)喹唑啉类化合物。本论文的第二章，对目标化合物的设计进行了详细阐述。 本论文的第三章对目标化合物进行了逆合成分析，设计了目标化合物和关键中间体的合成路线。共合成了84个目标化合物，所有的化合物都经过1H NMR（400 MHz、500 MHz）、13C NMR（100、125 MHz）和 MS（ESI-APCI）确证，并提供了所有已合成的目标化合物的结构信息。最后对合成实验结果进行了讨论。 本论文的第四章介绍了目标化物的生物活性测定方法，并分别测定了目标化合物对野生型EGFR和HER2以及EGFR的三种突变体EGFR(T790M)、EGFR(L861Q)、EGFR(L858R)酪氨酸激酶的酶抑制活性，同时测定对相关的肿瘤细胞SK-BR-3、BT474、MCF-7、MDA-MB-435S的抑制活性。结果显示，多数目标化合物对EGFR和HER2及其突变体具有较好的激酶抑制活性，以及相关肿瘤细胞抑制活性，部分化合物的活性优于阳性对照物Lapatinib。本章还对构效关系进行了简单的分析。 综上所述，我们设计并合成了84个新型的EGFR和HER2酪氨酸激酶抑制剂，并进行了生物活性测试。结果表明其中多数化合物具有较好的EGFR和HER2酪氨酸激酶和相关肿瘤细胞抑制活性。为进一步药物开发奠定了基础。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 217 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/983]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 郑建龙. 新型EGFR和HER2酪氨酸激酶双重抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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