新型人脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白抑制剂的活性筛选及体内药代动力学的研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 黄晓丽 |
| 答辩日期 | 2011-05-19 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 吴东海 |
| 关键词 | 筛选 药代动力学 |
| 学位名称 | 硕士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Studies on Newly Synthesized Aromatic Substituted Pyrazoles as Selective Inhibitors of Human Adipocyte Fatty Acid-Binding Protein and its Pharmacokinetics in vivo |
| 英文摘要 | 对小鼠脂质载体A-FABP／FABP4／aP2／ALBP的分子破坏之后会明显改善胰岛素敏感性和抑制小鼠产生动脉粥样硬化。我们设计合成了一类芳香族取代吡唑化合物库，并从中筛选出针对其脂肪酸结合口袋的高活性及高选择性的FABP4抑制剂1h（在1，8-ANS竞争性结合实验中表观抑制常数Ki<1.0 nm），同时表现出对心型脂肪酸结合蛋白FABP3低得多的亲和力（Ki>50 μM），而用于该实验的阳性化合物BMS309403对FABP4的Ki为0.015 μM，对FABP3的Ki为3.47 μM。抑制剂1h的强结合能力即强抑制能力进一步通过细胞药效实验验证，它可以通过降低LPS刺激产生的前炎症因子来有效抑制炎症反应，并且效果优于BMS309403。化合物1h可作为先导化合物发展成为预防和治疗动脉粥样硬化，2型糖尿病和其它炎症，代谢相关疾病的新的有效药物。 此外，为促进药物开发，我们通过液相色谱串联质谱技术研究了化合物1h在SD大鼠体内的药物代谢动力学，研究表明化合物在SD大鼠体内的生物利用度为68.71％，1h在SD大鼠体内代谢的半衰期为2.31小时,而阳性化合物BMS309403在SD大鼠体内的生物利用度为32.8％，1h在SD大鼠体内代谢的半衰期为2.03小时，在半衰期差不多的前提下，化合物1h的生物利用度明显高于阳性化合物BMS309403。本研究发现了活性药效及药代动力学都比较优越的FABP4抑制剂。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 50 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/984]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 黄晓丽. 新型人脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白抑制剂的活性筛选及体内药代动力学的研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2011. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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