3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-取代)苯甲酰胺类Bcr-Ab1全面抑制剂（含T315I突变）的设计、合成及生物学评价
文献类型：学位论文
| 作者 | 沈梦婕 |
| 答辩日期 | 2013-03-01 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | 慢性粒细胞白血病 CML Bcr-Abl抑制剂 T315I突变 |
| 学位名称 | 理学硕士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis, and Biological Evaluation of 3‑(1H‑1,2,3-Triazol-1-yl) benzamide Derivatives as Potent Pan Bcr-Abl Inhibitors Including the Threonine315→Isoleucine315 Mutant |
| 英文摘要 | 基因异位产物Bcr-Abl激酶是慢性粒细胞白血病（CML）的明确致病原因。经已上市药物伊马替尼等的临床疗效证明，靶向Bcr-Abl激酶的小分子抑制剂是治疗CML的有效途径。虽然大部分对伊马替尼耐药的Bcr-Abl突变型可被第二代抑制剂尼罗替尼、达沙替尼和博舒替尼所抑制，但他们都不能抑制占突变耐药10~20%的T315I突变型。目前，只有最新上市的普纳替尼对其有效。综合运用生物电子等排、骨架跃迁及构象固定等策略，本研究设计并合成了一系列3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-取代)苯甲酰胺类衍生物作为新型Bcr-Abl抑制剂。本系列化合物表现出对Bcr-Abl野生型以及多种Bcr-Abl突变型（包括“守门人”残基T315I）的有效抑制能力。活性最好的化合物12q和12qo不仅能有效抑制Bcr-Abl野生型，IC50值分别为0.60和0.36 nM，还能有效抑制Bcr-Abl T315I突变型，IC50值分别为1.12和0.98nM。化合物12q和12qo还能有效抑制人源CML细胞系K562和KU812，以及一系列表达Bcr-Abl野生型以及多种引起耐药的Bcr-Abl突变型（包括T315I）激酶的鼠源Ba/F3细胞系的增殖，IC50值达纳摩尔级。本系列化合物不仅可作为先导化合物进一步开发新型Bcr-Abl抑制剂，用于治疗伊马替尼耐药的慢性粒细胞白血病；同时它具有明确的构效关系，为抗突变Bcr-Abl抑制剂的进一步研究开发提供理论及实例依据。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 114 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1004]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 沈梦婕. 3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-取代)苯甲酰胺类Bcr-Ab1全面抑制剂（含T315I突变）的设计、合成及生物学评价[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2013. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
浏览0
下载0
收藏0
其他版本
除非特别说明，本系统中所有内容都受版权保护，并保留所有权利。