Bcr-Abl激酶抑制剂的设计合成研究及活性评价
文献类型：学位论文
| 作者 | 邹定标 |
| 答辩日期 | 2013-08-01 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 蒋晟 |
| 关键词 | 伊马替尼 慢性粒细胞白血病 Bcr-Abl T315I突变株 |
| 学位名称 | 理学硕士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Biological Evaluation of Bcr-Abl kinase inhibitors |
| 英文摘要 | 慢性粒细胞白血病是一种血液系统的恶性肿瘤，它是由于体内染色体突变后表达Bcr-Abl蛋白后持续激活细胞生长周期信号导致的。通过对Bcr-Abl蛋白质的晶体结构解析，诺华公司率先设计并合成了它的首个小分子靶向抑制剂伊马替尼。伊马替尼对处于早期的慢性粒细胞白血病患者具有很好的疗效，但是随后发现患者服用伊马替尼后容易产生药物耐受。对患者的伊马替尼的药物耐受性研究后发现这是由于Bcr-Abl蛋白突变导致的，目前已经发现大约有50种突变株。不同的突变株对伊马替尼抗性强弱也不一样，其中最主要的突变株gatekeeper Bcr-AblT315I约占所有突变的15% ~ 20%，伊马替尼对它完全没有抑制作用。对伊马替尼进行合理的结构修饰和优化是解决伊马替尼耐受的主要途径。目前已经有许多上市药物分子都能对部分伊马替尼耐受的Bcr-Abl细胞突变株产生很好的抑制效果，如达沙替尼、尼罗替尼等。但是这些分子不仅都不能抑制Bcr-AblT315I突变株，反而会增加Bcr-AblT315I的突变率。目前针对Bcr-AblT315I突变株设计的抑制剂都还处于研究阶段。我们通过以伊马替尼和达沙替尼为先导化合物，借鉴其它针对Bcr-AblT315I突变株抑制剂的经验对其结构进行优化和修饰后，得到一个具有新颖结构的分子骨架，并通过对这个骨架的修改得到一系列新分子。实验表明，这一系列分子具有比伊马替尼和达沙替尼更好的体外、体内活性。对于不同的突变株，其中活性最好的分子比伊马替尼和达沙替尼IC50提高了1500和5倍，并且能有效抑制Bcr-AblT315I突变株。这类化合物的修饰改造方法以及研究结果为今后更进一步的研究具有重要的借鉴和指导意义。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 79 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1005]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 邹定标. Bcr-Abl激酶抑制剂的设计合成研究及活性评价[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2013. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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