基于改善药物代谢动力学性质的嘧啶酮类DPP-IV抑制剂的结构优化
文献类型：学位论文
| 作者 | 谢慧 |
| 答辩日期 | 2013-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 胡文辉 |
| 关键词 | DPP-IV抑制剂 2型糖尿病 药物代谢动力学 嘧啶酮类化合物 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Novel pyrrolopyrimidine analogues as potent dipeptidyl peptidase IV inhibitors based on pharmacokine |
| 英文摘要 | 糖尿病是威胁人类健康的主要疾病，随着我国近年来患者数量的增长，疾控的形式非常严峻，因此迫切需要能够控制血糖的有效药物。DPP-IV抑制剂作为新一代的抗2型糖尿病药物，以其疗效确证、有效控糖、安全性好、利于服用等特点，而迅速成为西方发达国家治疗2型糖尿病的一线用药。然而，我国目前尚没有任何具有自主知识产权的DPP-IV抑制剂类药物上市。本课题组经过多年的研究，确立了噻吩并嘧啶酮类DPP-IV抑制剂6，其体外活性明显高于当前的上市药物（IC50=0.33 nM），但体内药效仅与阿格列汀（IC50=3.4 nM）相当。本课题针对这一体外活性与体内药效的不相关性，针对寻找新型的DPP-IV抑制剂类候选药物，开展了如下研究：1）确立了化合物6体外药效与体内药效不一致的主要原因：口服生物利用度偏低。研究发现，化合物6存在肝脏代谢不稳定性（%remaining=6.6%），直接导致了口服生物利用度偏低。2）通过结构优化，提升了化合物的代谢稳定性，得到了化合物吡咯并嘧啶类21a（%remaining=65%）。3）通过对化合物21a的继续优化，克服了其吸收性质的缺陷（Efflux ratio=19.0），为提升口服生物利用度打下良好基础。4）最终确立了药物候选物21j（BA=41%），其体外，体内药效均优于阿格列汀，在动物水平上初显安全、有效、可控的性状，因此值得进一步开发。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 144 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1014]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 谢慧. 基于改善药物代谢动力学性质的嘧啶酮类DPP-IV抑制剂的结构优化[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2013. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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