霉酚酸（MPA）抗胃癌的分子及细胞生物学机制研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 顿博影 |
| 答辩日期 | 2013-10-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 曾令文 ; 佘金雄 |
| 关键词 | 霉酚酸 基因芯片 胃癌 细胞迁移侵袭 细胞的生长分化 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 其他题名 | Molecular and Cellular Studies On Activity of Mycophenolic Acid (MPA) Against Gastric Cancer |
| 英文摘要 | 癌症已代替心脑血管疾病，成为了人类健康的第一大杀手。尤其是胃癌，其发病率及死亡率远远超过了其它癌症，但目前对于胃癌尤其是胃癌转移还没有有效的治疗手段。FDA批准的胃癌治疗药物，也只对20-30%的患者有效。为了加快对肿瘤药物的开发，我们使用多种胃癌细胞株，对640种FDA药物进行体外高通量筛选，发现MMF/MPA对多种胃癌细胞有很好的杀伤作用。霉酚酸MPA是一种高特异性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶（IMPDH）的抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。近年来人们发现IMPDH在多种肿瘤细胞中高表达，MMF/MPA抑制肿瘤细胞生长的研究也开始有许多报道，但对其作用机制的研究并不多。 由于MPA的抗肿瘤机制未明确，为了更好地将其应用在肿瘤治疗中，本课题对13种肿瘤细胞进行体外抗肿瘤增殖分析，建立了胃癌肿瘤细胞AGS小鼠模型和胃癌肿瘤细胞NCI-N87小鼠模型，对MPA体内抗肿瘤效果进行了评估。同时，我们应用基因芯片技术对MPA处理的AGS细胞进行差异基因表达分析，并结合蛋白组学方法，对MPA影响的细胞信号通路进行分析，建立霉酚酸MPA影响细胞的细胞周期、细胞增殖、细胞凋亡、细胞迁移侵袭的基因网络和信号通路。 研究结果表明，霉酚酸MPA在体外对多种肿瘤细胞具有很强的杀伤作用，如对肿瘤细胞AGS、NCI-N87、HCT-8、A2780等，其IC50均小于0.5ug/ml。在体内，MPA治疗AGS肿瘤21天后，肿瘤细胞的生长基本停滞；由于NCI-N87在小鼠体内生长后，产生了耐药性，使体内试验没有达到预期效果。通过tranwell小室法，发现霉酚酸MPA对胃癌肿瘤细胞AGS的迁移和侵袭具有很强的抑制作用。 通过基因芯片分析和蛋白分析相结合的分析方法，我们发现了MPA影响肿瘤细胞许多新的信号通路。这些信号通路中关键蛋白的基因并没有太大变化，但是蛋白的磷酸化、蛋白的表达却发生了很大的变化。而正是这些蛋白的改变使基因、细胞功能等发生了变化。而这些是单纯基因数据无法做到的。我们还发现MPA并不是通过某一条信号通路而是通过多条信号通路发挥抗肿瘤的作用，且这些信号通路之间相互作用、相互关联，如PI3K/Akt信号通路、p53信号通路、受体酪氨酸激酶、死亡受体、Src蛋白、CD147 分子等。 因此本研究首次使用基因芯片技术和蛋白技术相结合的分析方法，全面研究了霉酚酸MPA的抗肿瘤的分子机制，发现了许多MPA未知的抗肿瘤分子机制，如抑制PI3K/Akt信号通路、激活p53信号通路等，为其临床应用提供了理论基础。 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 98 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1016]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 顿博影. 霉酚酸（MPA）抗胃癌的分子及细胞生物学机制研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2013. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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