1. EGFR T790M小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究肺癌是癌症患者死亡的首要原因，约占全球癌症死亡人数的三分之一。而表皮生长因子受体（Epidermal growth factor receptor, EGFR）是肺癌中非小细胞肺癌的主要治疗靶点。尽管，第一代EGFR抑制剂药物吉非替尼和埃罗替尼在临床上取得一定疗效，但是，随着用药时间延长，部分患者出现EGFRT790M耐药突变。随后，第二代EGFR不可逆抑制剂的出现有效克服了耐药问题，然而，由于缺乏T790M突变选择性，这类抑制剂在临床上又遭遇了剂量限制性毒性难题。因此，开发第三代EGFRT790M突变选择性抑制剂，解决以上耐药和毒性问题，成为临床上迫切的需求本课题组前期设计的嘧啶并嘧啶酮类化合物，表现出了良好的激酶活性和选择性，但是它们的药代动力学性质并不理想，限制了它们的进一步开发。为了改善药代性质，首先，我们重新设计了一类嘧啶并二氮杂卓类抑制剂，并对其构效关系进行了初步研究。其中化合物1-26i具有较好的激酶和细胞活性，并且具有5倍的双突变选择性，值得注意的是，它的口服吸收也提高到了8.9%。其次，我们在嘧啶并嘧啶酮类抑制剂的基础上，通过降低分子平面性，进而提高水溶解度的策略来进一步改善药代。其中，化合物1-27v的溶解度提高了300倍，口服生物利用度也增加到了30%，它不仅在体外对激酶和耐药细胞具有较高活性，而且在小鼠体内也能抑制非小细胞肺癌细胞H1975的移植瘤生长。本研究的发现，有效地改善了嘧啶并嘧啶酮类抑制剂的药代动力学性质，为开发第三代EGFR抑制剂用于治疗非小细胞肺癌耐药患者提供了重要的候选化合物。2. ERR小分子调节剂的设计、合成及生物活性研究雌激素相关受体（Estrogen-related receptor, ERR）属于孤儿核受体家族，因与雌激素受体具有同源性而得名，它包括ERRα，ERRβ和ERRγ三种亚型。它们在细胞能量代谢和生长进程中发挥了重要作用，也成为治疗代谢性疾病和肿瘤的潜在新靶点。因此，开发ERR小分子调节剂，将有利于探明ERR的生物学功能和提供治疗相关疾病的候选分子。首先，我们基于ERRγ的蛋白结构信息，利用生物电子等排体策略设计了一系列三氮唑类ERRγ激动剂。通过合理药物设计改造，得到化合物2-33e。它不仅能够上调ERRγ的转录活性，而且还能促进ERRγ及其相关靶基因的表达。此外，2-33e还可以在体内外促进脂肪棕色化，并增强线粒体的表达和功能。其次，我们基于ERR现有小分子配体信息，利用骨架跃迁策略，设计和筛选了自建的小化合物库，得到一系列三氮唑类ERRα反向激动剂，并对它们进行了初步构效关系研究。其中化合物2-38n不仅能够抑制ERRα的转录活性，而且能够降低ERRα及其相关靶基因的表达。在体外，2-38n还能抑制包括三阴性乳腺癌在内的肿瘤细胞的增殖与迁移，此外，在体内它还具有较高的口服吸收。本研究成功设计和合成了两类ERR的小分子调节剂，为ERRγ作为促进脂肪棕色化，以及ERRα作为治疗乳腺癌的靶点提供了有效依据，也为通过ERR这一新机制治疗代谢性疾病（肥胖）和肿瘤（乳腺癌）提供了先导化合物。