miR-376c调控人多能干细胞神经分化及ALS的人多能干细胞模型研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 刘居理 |
| 答辩日期 | 2014-03-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 裴端卿 ; 潘光锦 |
| 关键词 | 人多能干细胞 神经分化 TGF-β信号 微小RNA 肌萎缩侧索硬化症 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 其他题名 | miR-376c regulates neural differentiation of human pluripotent stem cells and ALS modeling research with human pluripotent stem cells |
| 英文摘要 | 人多能干细胞（human pluripotent stem cells, hiPSCs）可以分化为神经相关细胞，为再生医学领域（如神经相关疾病的治疗）获取有功能的移植细胞提供希望，但是多能干细胞分化效率仍然不高而且细胞系之间存在着分化差异。所以研究调控人多能干细胞的因素及神经分化所涉及的分子机制对于获取移植细胞用于再生医学治疗有重要意义。本论文发现一个microRNA (hsa-miR-376c)，在一定条件下可以促进人多能干细胞包括人胚胎干细胞（human ESCs）和人诱导多能干细胞（human iPSCs）的神经分化，这一效应是通过靶向及抑制SMAD4 (TGF-β信号中的共作用SMAD因子)的表达来现实。研究发现Smad4作为转录因子可以直接识别并结合到Pax6基因（神经干细胞特异性标记物）启动子上，起到转录抑制的作用从而抑制Pax6基因的表达。而且miR-376c可以通过直接抑制TGF-β/Smad信号，从而促进了神经相关因子比如Pax6的转录表达。另外，研究也发现在未分化的人胚胎干细胞中，Smad信号可以结合到miR-376c基因上游从而抑制后者的表达。研究结果表明，miR-376c和TGF-β/Smad信号之间存在一个相互拮抗的效应，这个拮抗效应共同调控着人多能干细胞的神经分化过程。 我们从ALS（肌萎缩侧索硬化症）患者中收集尿液并从中分离获取上皮样细胞，利用不含癌基因cMYC的非整合重编程方法成功将患者尿液来源细胞重编程为iPSCs （ALS-iPSCs）；同时我们也成功将这些尿液细胞来源的ALS-iPSCs诱导分化为神经干细胞，神经干细胞也可以进一步定向分化为运动神经元细胞；最后我们也重点探索了ALS-iPSCs在早期神经分化过程相对于Normal-iPSCs来说是否存在差异，发现与正常人尿液细胞来源的非整合重编程Normal-iPSCs比较，ALS-iPSCs在早期神经分化效率要比Normal-iPSCs高；ALS潜在致病因素是否对患者早期神经发育有影响目前尚未得到过研究，这也可能成为以后ALS相关研究的一个重要切入点。ALS-iPSCs细胞株及定向分化模型的建立对ALS的发病机制、新药筛选及细胞移植治疗等研究都有极重要的应用价值。 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 267 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1033]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘居理. miR-376c调控人多能干细胞神经分化及ALS的人多能干细胞模型研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2014. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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