番荔枝内酯简化类似物与烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计合成及其生物活性评价
文献类型：学位论文
| 作者 | 刘洋汉 |
| 答辩日期 | 2014-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 蒋晟 |
| 关键词 | 番荔枝内酯 辅酶Q 烟酰胺磷酸核糖转移酶 抗肿瘤活性 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis, Biological Evaluation of Novel Analogues of Annonaceous Acetogenins and New Nicotinamide Phosphoribosyltransferase (Nampt) Inhibitors |
| 英文摘要 | 番荔枝内酯简化类似物与烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计合成及其生物活性评价 摘要 第一部分：番荔枝内酯简化类似物的设计合成及其生物活性评价 天然产物番荔枝内酯由于其独特的结构，优良的生物活性（特别是抗肿瘤活性），长期以来吸引了世界众多药物化学家投入其中。我们设计合成了一系列不含γ内酯片段的番荔枝内酯类似物，用番荔枝内酯靶标Complex I 的底物辅酶Q中的苯醌环代替了γ内酯。这些分子有很独特的意义，因为这对于阐明番荔枝内酯的作用机理将起到很重要的作用。通过体外细胞活性测试结果，我们总结出如下构效关系：自然辅酶Q的苯醌环中甲氧基被甲基取代后，苯醌-番荔枝内酯杂交类似物的抗肿瘤活性显著增强；另外我们设计合成了一系列含哌嗪环的番荔枝内酯类似物。生物活性测试结果表明，我们找到了比先导化合物AA005更为优秀的番荔枝内酯类似物3-7，和AA005相比，它有更强的抗肿瘤活性，更好的选择性（在肿瘤细胞和正常细胞之间）。 第二部分：烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计合成及其生物活性评价 烟酰胺磷酸核糖转移酶 (Nampt) 是哺乳动物烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)合成途径的限速酶，调控着细胞内NAD水平。NAD是生命体内很多酶的辅酶，在许多细胞生理过程中发挥着重要作用。肿瘤细胞为了维持高增殖速率，需要更多的能量，更多的NAD依赖性的酶（比如PARPs, sirtuins）。因此肿瘤细胞就需要合成和补充更多的NAD, 对细胞内NAD水平的依赖比正常细胞更强。另外研究表明Nampt还有促血管生成活性，支持着一些肿瘤细胞的生长。这些研究使得Nampt成为近年来抗癌药研究中一个非常有吸引力的靶标，Nampt抑制剂可以被用于肿瘤化疗。目前已有三个Nampt抑制剂处于临床研究阶段，但这远远无法满足学术和实际临床应用的需求，迫切需要药物化学家们设计和合成更多新的Nampt抑制剂。我们运用计算机辅助药物设计手段，设计合成了一系列具有全新结构骨架的Nampt小分子抑制剂，这些化合物有很强的Nampt酶抑制活性和肿瘤细胞抑制活性。其中化合物4-30对MCF-7 (人乳腺癌细胞) 抑制活性的IC50高达0.5 nM。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 151 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1041]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘洋汉. 番荔枝内酯简化类似物与烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂的设计合成及其生物活性评价[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2014. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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