抗阿尔茨海默症的神经炎症抑制剂的设计与合成
文献类型：学位论文
| 作者 | 周渭 |
| 答辩日期 | 2014-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 胡文辉 |
| 关键词 | 阿尔茨海默症 神经炎症 小胶质细胞 动物模型 小分子抑制剂 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | The Design and Synthesis of Neuroinflammatory Inhibitors as Potential Anti-Alzheimer Agents |
| 英文摘要 | 阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease，AD）是一种神经退行性疾病，发病机制至今未明，迄今为止，尚无有效药物能够中止或延缓疾病的发病进程。脑部持续激活的神经炎症反应是造成神经元凋亡和突触功能异常的直接原因之一。基于分子靶点的药物研发策略在AD药物研发领域进展缓慢。而基于神经炎症的表型筛选的抗AD药物的研究方法，在立足细胞和动物水平药效方面的优势逐步显现，其作为基于分子靶点的药物研发策略的合理补充，与之结合能够有力加速抗AD药物的研发。 本课题组在神经炎症抑制剂Minozac的基础上，对其进行了结构的进一步拓展，设计并合成的化合物通过激活的小胶质细胞的表型筛选，得到了对IL-1β抑制活性优良的化合物AD69（化合物3-14，IC50 = 2.4 μM）。在AD小鼠模型上，首次证明了该类氨基哒嗪类神经炎症抑制剂，能够有效对抗由注射A?引起的认知能力和记忆能力的减退，AD69在2.5 mg/kg的剂量取得了目前治疗AD的一线用药多奈哌齐在0.65mg/kg剂量的治疗效果。 鉴于AD69在药代动力学方面的不足（T1/2 = 0.72 h），通过对Minozac采用骨架迁跃，本课题组发现了一类全新结构的喹唑啉类的神经炎症抑制剂。随后通过对新的喹唑啉类先导物的3个位点分别进行修饰，总结了其结构与活性的关系。该研究发现的新型的神经炎症抑制剂AD10（化合物4-24）不仅抗神经炎症活性大幅提高（IL-1β，IC50 = 0.43 μM），而且在AD小鼠模型上同样展示了对认知和记忆能力的提高。更重要的是其药物代谢性质较AD69有大幅度提升（小鼠口服半衰期从0.72 h延长至4.68 h，生物利用度从17.4%提高到75.5%）。 除此之外，因为神经炎症与缺血性脑中风的病理恶化密切相关，抑制神经炎症是脑中风潜在的治疗策略。在脑卒中的MCAO的大鼠模型中，AD10（2.5和0.25 mg/kg）能显著减小脑部梗死面积，效果与依达拉奉（6 mg/kg）的相近，初步展示了神经炎症抑制剂AD10具有一定的脑保护作用。 本课题在Minozac的基础上，通过小胶质细胞的表型筛选，发现了2个新型的神经炎症抑制剂（AD69和AD10），在AD小鼠模型中证明了其对AD潜在的治疗效果，为AD和神经炎症相关疾病的药物研发奠定了基础。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 160 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1045]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 周渭. 抗阿尔茨海默症的神经炎症抑制剂的设计与合成[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2014. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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