利巴韦林类似物的设计与合成
文献类型：学位论文
| 作者 | 周溢谦 |
| 答辩日期 | 2014-11-01 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 张健存 |
| 关键词 | 核苷类似物 RdRp 糖基改造 利巴韦林 1 2 3-三氮唑 |
| 学位名称 | 工程硕士 |
| 学位专业 | 化学工程 |
| 其他题名 | Design and Synthesis of Ribavirin Analogues |
| 英文摘要 | 核苷类药物在抗肿瘤与抗病毒的治疗中有着不可或缺的作用，目前为止一共有6个抗癌药物和超过25个抗病毒药物被FDA和/或EMA批准用于临床治疗。近年来，RNA病毒带来的健康威胁越来越大，引起多种疫情与慢性病，但是治疗的手段却十分有限。核苷类药物在治疗RNA病毒引起的疾病上有很大优势，因为其作用靶点——RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）——是RNA病毒复制必不可少的。而且此酶的基因序列较为保守，因此核苷类药物较其他药物更难产生耐药性。 对核苷类似物的2’位进行特定改造能够有效地限制糖基构象，使其更接近RNA中天然核糖核苷酸的构象，增加药物对病毒RdRp的选择性，增强药效的同时降低毒性。因此，本课题的目标是对现有的碱基修饰的核苷类似物进行糖基2’位的改造，合成出不同系列的碱基、糖基双修饰的核苷类小分子，并对这些分子进行抗RNA病毒活性评价。 将化合物分子模块化是合成的有效策略，我们首先设计合成了多个基于RNA病毒RdRp的2位改造的糖中间体，包括2-脱氧-2-F-核糖、2-C-甲基-核糖、2-F-2-C-甲基-核糖、2-O-烷基核糖等，同时作为对照合成了2-脱氧-2-F-阿拉伯糖和3-脱氧核糖。这些糖的合成大多以价廉易得的葡萄糖、甘露醇等作为原料，成本低廉。其中涉及的反应具有很高的区域选择性与立体选择性。同时，这些路线可以放大至百克级甚至公斤级，能够满足后期多个系列化合物合成的需要。 随后，我们运用此策略对利巴韦林进行改造。本课题设计在糖基修饰的同时对其碱基进行改造，将1,2,4三氮唑替换为1,2,3-三氮唑，并进一步在其5位上引入氨基、乙炔基、羟基等，以期增强1,2,3-三氮唑利巴韦林类似物的生物活性。在用TMSN3对糖中间体的1位进行叠氮基取代后，通过铜催化的叠氮-炔1,3-环加成反应（CuAAC）成功合成出一系列1,2,3-三氮唑利巴韦林类似物。将叠氮基取代的糖与氰基乙酰胺在碱性条件下关环得到5位氨基取代的1,2,3-三氮唑利巴韦林类似物。此外，在上述环加成反应中加入NCS可实现关环同时5位碘取代，进一步通过Sonogashira反应引入乙炔基，得到5位乙炔基取代的1,2,3-三氮唑利巴韦林类似物。合成所得糖基改造的1,2,3-三氮唑利巴韦林类似物的抗RNA病毒生物活性评价正在进行中。 |
| 学科主题 | 化学工程 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 98 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1046]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 周溢谦. 利巴韦林类似物的设计与合成[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2014. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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