新型选择性EGFR T790M 抑制剂的设计、合成及生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 徐田锋 |
| 答辩日期 | 2014-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | 非小细胞肺癌 表皮生长因子受体 不可逆抑制剂 T790M 突变 选择性 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design，Synthesis and Biological Evaluation of Novel Mutant-selective Inhibitors Targeting EGFR T790M |
| 英文摘要 | 表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂吉非替尼、厄洛替尼在部分非小细胞肺癌患者的治疗中取得了一定的成功。但该类患者在用药一段时间后会产生耐药性，耐药的主要原因是EGFR发生了T790M二次突变。开发选择性EGFR T790M抑制剂已经成为解决这类耐药问题的重要研究方向。到现在已明确报道的选择性抑制剂主要有WZ4002、CO-1686、AZD9291等，WZ4002尚未进入临床研究，后两者均处于临床Ⅰ/Ⅱ期研究阶段，但选择性或活性都不够理想，本文主要介绍了两类新型选择性EGFR T790M抑制剂的设计、合成及生物活性评价。 利用构象限制修饰，我们在已报道的两类EGFR抑制剂的基础上修饰得到一类嘧啶并嘧啶酮稠环类化合物，该类化合物可以选择性的作用于携带T790M突变的EGFR。代表性化合物2-1d、2-1g在EGFRL858R/T790M与野生型EGFR之间的选择性高达100倍，并可以有效抑制耐药细胞H1975的增殖（IC50分别为143 nM、86 nM）。化合物2-1d、2-1g对携带野生型EGFR的细胞不产生明显的增殖抑制作用。体外456种激酶选择性实验结果显示化合物2-1g具有很好的EGFR T790M选择性，2-1g是目前已明确报道的EGFR抑制剂中选择性最高的化合物之一。 在嘧啶并嘧啶酮稠环类化合物的基础上，我们进一步修饰得到一类5位取代的嘧啶并吡啶酮类化合物，这类化合物具有更高的EGFR T790M抑制活性和选择性。代表性化合物3-1h与EGFRL858R/T790M具有较强的结合能力，Kd为0.26 nM，其在EGFRL858R/T790M与野生型EGFR之间的选择性高达200倍。化合物3-1h对H1975细胞的抑制活性高达2.8 nM，而对携带野生型EGFR的A431细胞的活性约为1 μM。体内移植瘤实验中，化合物3-1h在30 mg/kg/day剂量下，可以明显的抑制H1975移植瘤的增长。 总之，我们所设计合成的这两类化合物具有很高的选择性及生物活性，为开发克服吉非替尼耐药的新型EGFR抑制剂奠定了很好的基础。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 148 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1052]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 徐田锋. 新型选择性EGFR T790M 抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2014. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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