BAF染色质重构复合物和BET家族蛋白Brd4调控体细胞重编程的机理研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 刘龙奇 |
| 答辩日期 | 2015-04-02 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | Miguel A. Esteban |
| 关键词 | 体细胞重编程 BAF染色质修饰复合物 Brd4 转录延伸 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 其他题名 | Role of the BAF Chromatin Remodeling Complex and the BET Family Protein Brd4 in Somatic Cell Reprogramming |
| 英文摘要 | 利用四个多能性转录因子Oct4, Sox2, Klf4, c-Myc (OSKM)可以将体细胞重编程为一种具有多能性的，类似于胚胎干细胞的细胞类型，称为诱导多能干细胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）。这种细胞因为回避了免疫排斥和伦理等方面的问题，因此在再生医学领域，如细胞移植，药物筛选等方面具有极大的应用前景。但是目前诱导iPSCs的方法离真正应用还很远，主要原因是iPSCs诱导效率极低，安全性差。要解决这两方面的问题，需要我们对iPSCs的产生机理有清楚的认识。本研究主要聚焦于体细胞重编程的分子机制，尝试从表观遗传调控和转录调控两个方面系统地认识体细胞如何被逆转称为多能性状态。 首先，我们假设体细胞转变为多能性干细胞的过程本质上是一个染色质发生改变的过程。主要事件是体细胞相关基因的染色质状态逐渐关闭，同时多能性基因的染色质状态逐渐激活，这其中，染色质修饰酶发挥着非常重要的调控作用。为此，我们研究了一个很重要的染色质重构酶家族：BAF染色质重构复合物，在重编程过程中的作用机理。我们发现在重编程过程中存在BAF组分的转变，主要体现在Baf170亚基向Baf155亚基的转变，进一步我们发现Baf170是重编程过程中的一个主要障碍，miR-294/Let-7能调控这两个亚基之间的转变。本研究发现了一种有趣的非编码RNA所调控的染色质修饰酶在细胞命运转变过程中发挥着重要的作用。 其次，我们假设重编程过程本质上是多能性基因被转录激活的过程。因此我们聚焦于整个转录过程在重编程中的调控。特别地，我们研究一个很重要的转录调控因子Brd4，它能够和Mediator和P-TEFb结合调控转录延伸。我们发现Brd4在重编程中必须，并且过表达能显著促进重编程效率，同时我们发现Brd4是通过促进P-TEFb的活性来影响重编程，由于P-TEFb特异性地促进RNA Pol II的转录延伸，因此，我们发现了RNA Pol II的转录延伸是重编程过程的限速步骤，通过分子水平调控P-TEFb的活性和Pol II的转录延伸能影响重编程进程。 总结来说，通过表观调控和转录调控两个层面，我们发现了重编程发生的两种全新的机制。为理解体细胞重编程，胚胎发育过程，以及其他类型的细胞命运转变提供了新思路，同时也为解决iPSCs诱导的低效过程提供了新的方法。 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 86 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1056]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘龙奇. BAF染色质重构复合物和BET家族蛋白Brd4调控体细胞重编程的机理研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2015. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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