新型RNA病毒RdRp抑制剂的设计、合成与生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 林财 |
| 答辩日期 | 2015-04-01 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 张健存 |
| 关键词 | Tubercidin RdRp抑制剂 H1N1病毒 H3N2病毒 DENV-2病毒 |
| 学位名称 | 理学硕士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design,Synthesis and Biological Evalution of Novel RdRp Inhibitors of RNA Virus |
| 英文摘要 | 近年来，RNA病毒造成的危害愈发严重，尤其是甲型流感病毒（influenza A）和登革热病毒（DENV）等。在大多数病毒没有获得有效的疫苗的情况下，有效的药物也出现了不同程度的耐药。对此，有必要研发出新型、高效的RdRp抑制剂，为抗RNA病毒药物开发提供新的化学实体。本论文的主要研究成果如下： 1、以RdRp为作用靶点，经过对抗HCV药物sofosbuvir和Tubercidin相关文献调研，结合2’位、6位和7位的多位点改造，本论文设计了三个骨架，两个为新骨架。并通过生物电子等排体、电子效应和位阻效应原则设计了多个衍生物，对7位进行构效关系摸索。通过筛选的化合物再构建成前药形式，以提高生物活性。 2、将糖基和碱基两部分分开合成修饰，再进行偶联和进一步修饰。在对不同方法进行摸索后，通过Appel反应卤代化的糖基与碱基的钾盐发生亲核反应，该反应具有很高的空间立体选择性，可以获得较单一的β构型核苷。通过设计的合成路线，获得的底物，经多种经典反应容易地实现7位修饰，得到49个目标化合物。 3、RdRp在不同RNA病毒中的整体构象和催化区域相似性很高，尤其是同一科的RNA病毒。对此，将目标化合物进行H1N1 A/WSN/33和H3N2 A/HK/8/68病毒以及DENV-2病毒的药效筛选实验，以考察目标化合物的抗耐药性及广谱性。对抑制H1N1和H3N2病毒活性数据的总结分析，有若干化合物抑制活性较好，而且大多数化合物没有Tubercidin的细胞毒性。经过初步的筛选，有较好活性的化合物LCC2-11进一步连接上单磷酸酯结构和异丁酰基，做成前药，但活性变化不大。经过初步的构效关系分析，明确了进一步改造的方向。不足之处是抑制DENV-2病毒的实验还在进行中。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 171 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1076]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 林财. 新型RNA病毒RdRp抑制剂的设计、合成与生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2015. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
浏览0
下载0
收藏0
其他版本
除非特别说明，本系统中所有内容都受版权保护，并保留所有权利。