选择性RAF小分子抑制剂和 RAF/HDAC双靶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 李迎君 |
| 答辩日期 | 2015-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | RAF HDAC 抑制剂 癌症个体化治疗 耐药 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Anti-tumor Activity Studies of Selective RAF Inhibitors and RAF/HDAC Dual Inhibitors |
| 英文摘要 | RAF激酶是RAS/RAF/MEK/ERK信号通路（MAPK）的成员，其蛋白异常活化是癌症发生发展的重要因素。其中最常见的改变是BRAF激酶的突变，约占人类肿瘤的6%。超过90%的BRAF突变都是600位缬氨酸（V）替换为谷氨酸（E），以BRAFV600E为靶点的个性化治疗研究已经突破性的进展，目前已经有两个选择性RAF抑制剂vemurafenib（威罗菲尼）和dabrafenib（达拉替尼）被多个国家批准上市用于晚期转移性和不可切除的黑色素瘤。然而它们的副作用及耐药问题阻碍了其进一步临床应用，亟需寻找新骨架或新机制的RAF抑制剂解决耐药问题。在第一章中，我们结合计算机辅助药物设计，合成了二氟乙炔苯磺酰胺类选择性RAF抑制剂，并进行了广泛的结构改造，详细的构效关系研究，体外和体内抗肿瘤生物活性研究。化合物在低浓度下抑制BRAF激酶活性，选择性抑制携带600位氨基酸突变BRAF激酶的肿瘤细胞增殖，对携带野生型BRAF激酶的细胞株没有活性。新型RAF抑制剂对转移性黑色素瘤病人来源的原代肿瘤细胞系（NZM20，NZM07）也有良好的抑制活性。药代性质较好化合物1-2s在含有486个激酶的全激酶谱测试中显示出优异的选择性，并能剂量依赖性抑制COLO205嫁接瘤的生长，可以作为候选化合物进行进一步研究开发。 对上市RAF抑制剂耐药机制的详细研究表明，RAF抑制剂与其它激酶抑制剂的耐药机制不同，不是由单一机制主导的，而是由多条信号通路介导，多种不同蛋白的快速改变引起的结果。对癌症普遍使用的耐药机制研究表明，癌细胞能通过表观遗传学组蛋白乙酰化修饰的改变，引起基因表达谱的快速动态变化，对治疗产生适应性，引起耐药。我们推测，同时抑制HDAC（组蛋白去乙酰化酶）可以把癌细胞的表观遗传学性质锁定在某一特定的状态，在源头限制癌症的对RAF抑制剂的适应性，从而克服RAF抑制剂的耐药，延长病人对药物的响应时间。HDAC抑制剂还能通过改变非组蛋白的乙酰化状态，与RAF抑制剂产生协同抗肿瘤作用。在第二章中，我们以HDAC抑制剂SAHA和RAF抑制剂dabrafenib为起点，采用了药效团拼接的方法，设计合成了新型异羟肟酸脂类RAF/HDAC双重抑制剂并对化合物三个位点进行了详细的构效关系研究。结果显示linker部分的改造不影响BRAF激酶的抑制活性，当链长度为7个碳原子的饱和烷烃时，HDAC1和HDAC6的抑制活性最优。活性最好的化合物2-7h对B-RAF，HDAC1，HDAC6的IC50分别为3.5nM, 40 nM, 20 nM。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 143 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1077]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李迎君. 选择性RAF小分子抑制剂和 RAF/HDAC双靶抑制剂的设计合成及抗肿瘤活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2015. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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