异质性线粒体DNA互补规律研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 杨亮 |
| 答辩日期 | 2015-04-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院研究生院 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 刘兴国 |
| 关键词 | 线粒体DNA突变 线粒体疾病 阈值效应 mtDNA补偿 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 其他题名 | The Study on Heteroplasmic Mitochondrial DNA Complementary Rule |
| 英文摘要 | 线粒体DNA（mtDNA）突变不仅跟衰老相关，还能引起大概150多种疾病。不像核基因突变，mtDNA突变往往是异质性的，会导致细胞内同时含有野生型mtDNA和突变型mtDNA。线粒体的阈值效应是：只有当mtDNA突变积累到一定比例时，细胞的呼吸链功能才会受到影响。这一现象引出了一个假设，在突变的mtDNA比例累积到阈值之前，线粒体之间可以通过相互融合来进行mtDNA补偿，维持细胞正常的呼吸功能。尽管异质性补偿的精确机制尚不清楚，但它依赖于mtDNA类核交换的动力学。我们实时追踪线粒体类核，发现线粒体通过完全融合而非暂时融合进行分享mtDNA类核，并且该过程受Opa1调控；在研究OPA1与线粒体类核关系时，我们发现mtDNA类核通过Opa1锚定在线粒体内膜，并且部分线粒体内的类核是可以移动的。通过细胞融合方法，我们发现mtDNA缺失线粒体中，ATP生成能力低，Opa1蛋白被剪切。这些mtDNA缺失线粒体之间的融合能力很低，但是它们仍然易于以一种依赖Opa1和Mfns的方式，与异质的健康的线粒体融合，恢复代谢功能。与野生型的细胞相比，在Mfns敲除的细胞中过表达线粒体基质定位的核酸酶UL12.5，线粒体内膜膜电势（??m）呈现一种线粒体水平上的异质性现象。在野生型细胞中表达UL12.5后，过表达Mfns或者加入促进线粒体融合的药物M1都能降低UL12.5引起的代谢损伤。有趣的是，在这个过程中，mtDNA转录/翻译功能并不是mtDNA缺失线粒体恢复代谢功能所必需，提示着mtDNA和线粒体融合能力控制着一种新的“初始代谢补偿”。我们首次建立了一个研究线粒体融合过程中的mtDNA类核动力学的系统，揭示异质性mtDNA之间功能互补规律及其调控机制，并通过 mtDNA缺失线粒体和野生型之间融合的功能互补解释了线粒体的阈值效用，为线粒体疾病的治疗提供了理论基础。 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 100 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1078]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 杨亮. 异质性线粒体DNA互补规律研究[D]. 广州生物院. 中国科学院研究生院. 2015. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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