AXL小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 谈理 |
| 答辩日期 | 2016-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | AXL受体 TAM酪氨酸激酶 肿瘤侵袭和迁移 选择性抑制剂 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, synthesis and pharmacological evaluation of small molecule AXL inhibitors |
| 英文摘要 | AXL是一类受体酪氨酸激酶，属于TAM激酶家族，其过表达与细胞增殖、生长、侵袭、迁移、血管生成、炎症和免疫调节等生理过程密切相关。研究发现AXL的过表达广泛存在于肺癌、乳腺癌、肝癌、肾细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、直肠结肠癌、黑色素瘤和白血病等肿瘤中。同时，AXL的高表达也与病人的不良预后以及肿瘤的复发和抗癌药物的耐受相关。虽然Bosutinib，Cabozantinib和Sunitinib等上市药物及其他一些在研药物具有良好的AXL抑制活性，但它们绝大部分是多靶点抑制剂，缺乏针对AXL的选择性。Rigel公司开发的R428（BGB324; Rigel Pharmaceuticals, BergenBio）是目前已知的选择性最高的AXL小分子抑制剂，并于2013年进入临床I期研究，但目前还没有针对AXL的小分子抑制剂上市。由于AXL激酶域的晶体结构尚未解析，且AXL蛋白与同家族的MER，TYRO3以及其他家族激酶如MET，IGF1-R等存在很高的同源性，因此设计和合成高选择性的AXL小分子抑制剂成为目前本领域最大的难点和挑战。本课题合成了一系列4-氧-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺类AXL选择性小分子抑制剂，其中化合物2-1i和2-1in表现出较强的AXL抑制活性（IC50值分别为6和4 nM）和结合亲和力（Kd值分别为1.2和2.7 nM）。免疫印迹实验显示2-1i和2-1in能显著抑制AXL及其下游蛋白AKT的磷酸化水平。进一步生物学研究表明，2-1i和2-1in可剂量依赖地抑制TGF-b1诱导的MDA-MB-231乳腺癌细胞上皮间充质转化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）以及肿瘤侵袭和迁移过程。初步的药代动力学研究显示，相比2-1i，化合物2-1in的体内药代性质得到极大改善，口服给药后药时曲线下面积（AUC(0-∞)）达31505 μg/L·h，最高血药浓度（Cmax）达到1967 μg/L，并且在大鼠和人肝微粒体中很稳定。更重要的是，在对468种激酶进行筛选时，化合物2-1i和2-1in表现出了比目前已知AXL特异性最好的小分子R428更好的激酶选择性。本论文通过合理的药物设计和完善的构效研究，成功得到了具有良好选择性和药代性质的强效AXL小分子抑制剂，为今后研究AXL的生物学功能和开发小分子药物提供了潜在的化学探针和候选化合物。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 179 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1085]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 谈理. AXL小分子抑制剂的设计、合成及抗肿瘤活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2016. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
浏览0
下载0
收藏0
其他版本
除非特别说明，本系统中所有内容都受版权保护，并保留所有权利。