EGFRT790M/IGF1R双重抑制剂的设计、合成及成药性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 陳成斌 |
| 答辩日期 | 2015-08-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | 表皮生长因子受体 T790M 胰岛素样1受体 双重抑制剂 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Druggability Evaluation of EGFRT790M/IGF1R Dual Inhibitors |
| 英文摘要 | 表皮生长因子受体（EGFR）是治疗非小细胞肺癌的有效靶点。虽然第一代EGFR抑制剂（如吉非替尼、厄洛替尼）对携带EGFR敏感突变的患者起到不错的疗效，但是部分患者在用药一段时间后出现EGFRT790M耐药突变。为了克服耐药，开发选择性EGFRT790M抑制剂已经成为了重要的研究方向。目前，CO-1686和AZD9291都已获得FDA授予突破性治疗药物资格，并均处于III期临床试验阶段。最近研究发现，EGFRT790M不可逆抑制剂可能由于旁路IGF1R扩增产生进一步的耐药。因此，开发EGFRT790M/IGF1R双重抑制剂，解决EGFRT790M耐药并预防进一步耐药成为了新的治疗策略。基于分子-蛋白晶体结构的研究，我们合理设计得到了一类2-氨基嘧啶类化合物，该类化合物能有效抑制EGFRL858R/T790M及IGF1R蛋白。其中代表化合物2-1g对以上两种激酶的IC50值分别为37.6和12.5 nM；Kd值分别为15和18 nM。并能有效抑制耐药细胞H1975的增殖（IC50为0.132 mM）。进一步在自建的CO-1686耐药的H1975-IGF1R细胞中，2-1g能有效抑制细胞中EGFR、IGF1R和下游蛋白AKT的磷酸化水平，同时，化合物对H1975-IGF1R细胞的增殖IC50为0.147 mM。随后，我们在2-氨基嘧啶类化合物2-1f上进一步修饰得到了活性更强的EGFRT790M抑制剂。其中化合物3-3a对EGFRL858R/T790M和EGFRWT的IC50值分别为0.3和6.0 nM ；对H1975耐药细胞和A431细胞的抗增殖活性分别为0.023和0.237 mM；并且3-3a在1 mg/kg剂量时能有效抑制H1975移植瘤增长（T/C = 29.2%）；10 mg/kg剂量组的小鼠肿瘤完全消退。同时化合物的最大耐受剂量大于200 mg/kg/day，对hERG的IC50值为12.60 mM。本研究发现一系列安全、有效的2-氨基嘧啶类化合物，为开发新型EGFR抑制剂治疗非小细胞肺癌患者提供了理想的候选化合物。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 164 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1089]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 陳成斌. EGFRT790M/IGF1R双重抑制剂的设计、合成及成药性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2015. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
浏览0
下载0
收藏0
其他版本
除非特别说明，本系统中所有内容都受版权保护，并保留所有权利。