靶向核受体RORγ的药物设计及优化研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 王蕊 |
| 答辩日期 | 2016-05-01 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 许永 |
| 关键词 | RORγ TH17 自身免疫性疾病 分子对接 拮抗剂 |
| 学位名称 | 工程硕士 |
| 学位专业 | 化学工程 |
| 其他题名 | Structural based RORγ targeting drug discovery and optimization |
| 英文摘要 | 维甲酸受体相关孤儿受体ROR是一类配体依赖型转录因子，它们是核受体超家族中的重要成员。ROR广泛分布于机体各组织，其家族包括3个亚型，即RORα、RORβ和RORγ。研究发现，RORγ可直接调控白细胞介素17(IL-17)细胞因子的生成和分泌水平，是辅助性T细胞17（TH17）细胞发展的一个关键因子。TH17细胞是免疫病理学的关键调节因子，因此调节TH17细胞分化能够调节免疫系统响应。白细胞介素17（IL-17）是炎症发展和各种自免疫疾病的关键促炎细胞因子，与多发性硬化症(multiple sclerosis， MS), 类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)等密切相关。因此RORγ成为治疗类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症等自身免疫性疾病的重要药物靶标。本文通过高通量筛选(High throughput screening，HTS)技术，采用TSA方法高通量筛选ChemDiv 12000个化合物实体库，从中获得了24个具有初步活性的小分子化合物。其中最好的化合物2-1m，?Tm为5.7 ℃。随后通过分析RORγ小分子复合物晶体（PDB code：3B0W，3L0L，4NB6，4NIE）结合构象，在现已报道的小分调节剂以及化合物2-1m基础上，利用分子对接方法分析配体与蛋白结合模式，明确了RORγ配体结合口袋特征。经研究发现Gln286，Arg367、Phe377、Phe378、Phe388，His479，Try502以及Phe506是与小分子结合的重要相互作用残基；His479，Try502和Phe506之间的π-π共轭相互作用网络是决定RORγ激动或抑制构象的关键相互作用。这些关键相互作用为RORγ高活性拮抗剂的设计提供了更充实的理论依据。本研究结合计算机辅助药物化学对苗头化合物2-1m的R1、R2、R3进行结构修饰，设计并合成了39个化合物。后经生物学活性评价发现30个四氢喹啉类化合物能有效抑制RORγ的活性。其中代表化合物2-4d的?Tm为9.1 ℃；蛋白和细胞水平IC50分别是0.07 μM和0.16 μM。同时，对该化合物开展选择性实验，发现化合物2-4d相对于RORγ对其他核受体RORα、RORβ、LXRα和FXR都有大于600倍的选择性。因此化合物2-4d是RORγ的特异性拮抗剂。 本研究利用计算机辅助药物设计的方法，揭示了RORγ结合口袋中影响活性的关键相互作用残基Phe388，His479等，在此基础上设计合成了一批高活性、高选择性的四氢喹啉类化合物，为发展结构新颖、活性优良、选择性好的RORγ小分子拮抗剂提供了理想的药物候选物，进而达到治疗自身免疫性疾病、多发性硬化症等疾病的目的。 |
| 学科主题 | 化学工程 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 73 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1096]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 王蕊. 靶向核受体RORγ的药物设计及优化研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2016. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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