吡唑[1,5-a]并吡啶-3-酰胺类新型抗结核药物的设计、合成及生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 汤健 |
| 答辩日期 | 2016-05-01 |
| 文献子类 | 硕士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 丁克 |
| 关键词 | 抗结核药物 H37Rv 吡唑[1 5-a]并吡啶 构效关系 结核病 |
| 学位名称 | 理学硕士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis and Biological Evaluation of Pyrazolo[1,5-a]pyridine-3-carboxamide Derivatives as Novel Anti-tubercular Agents |
| 英文摘要 | 结核病仍然是威胁人类健康的主要感染病之一。尤其是随着耐药型结核菌的出现和广泛传播，控制结核病疫情显得越来越艰难。尽管近二十年来，人们开始重新重视抗结核药物的研发，然而所取得的成果不尽如人意。仅有的两个上市药物由于毒副作用均被黑框警告，大大限制了它们在临床上的广泛使用。另外，尤其是近6年来，抗结核药物研发管线出现严重的“断层”现象，目前尚没有处于临床一期的药物。所以，进一步开发新型抗结核药物分子以克服临床上的耐药问题以及弥补研发管线的空缺显得十分迫切。为了克服这一临床问题，我们成功设计并合成了一系列吡唑[1,5-a]并吡啶-3-酰胺类衍生物作为新型抗结核分子。部分化合物无论是对药敏型还是对一系列单药耐药或多药耐药的临床分选株都表现出很强的体外抑制活性，其中对标准株H37Rv的MIC值达到10 nM左右，对单药耐药株的MIC值在1-4 nM，均优于平行对照的一线药物异烟肼和利福平。在分析这些化合物的体外抗结核活性的基础上，我们总结出这一类衍生物的系统构效关系。作为这一系列中活性最强的化合物之一，14q同时也表现出理想的药物代谢及药代动力学 (Drug Metabolism and Pharmacokinetics, DMPK) 性质：对六种不同的CYP450酶的IC50值均大于20 mM，不表现出明显的抑制；在人肝微粒体稳定性试验中表现出较低的清除率CL (19.1 mL/min/mg) 和较长的半衰期T1/2 (79.5 min)；很低的细胞毒性以及十分理想的大鼠体内药代动力学性质。进一步的动物实验验证，14q在H37Rv感染的小鼠模型中，单药使用能够浓度依赖性的清除小鼠体内结核菌感染量，在6.3 mg/kg/d和3.1 mg/kg/d的低剂量下分别表现出与一线药物利福平 (10 mg/kg/d) 和二线药物吡嗪酰胺 (150 mg/kg/d) 同等的抗结核效果。同时，在联合用药实验中，14q与利福平和吡嗪酰胺分别表现出明显的协同作用，相比单药使用治疗效果提高约4个数量级。这些数据表明化合物14q很有希望能够作为临床前候选物进入后续的抗结核药物开发阶段。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 124 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1098]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 汤健. 吡唑[1,5-a]并吡啶-3-酰胺类新型抗结核药物的设计、合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2016. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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