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肝星状细胞通过ANGPTL7促进肝祖细胞成熟的研究

文献类型:学位论文

作者柯欣荣
答辩日期2018-06-01
文献子类硕士
授予单位中国科学院大学
授予地点广州生物院
导师李尹雄
关键词肝星状细胞 肝向分化 肝祖细胞 ANGPTL7
学位名称工程硕士
学位专业生物工程
其他题名Hepatic Stellate Sells Promote the Maturation of Hepatic Progenitor Cells with ANGPTL7
英文摘要肝脏是身体最大的代谢器官,主要由实质细胞和非实质细胞组成。肝实质细胞又称肝细胞承担着肝脏主要功能,其中包括药物解毒、糖原的代谢与存储、胆固醇与脂肪的降解、尿素与白蛋白的合成等。肝非实质主要由肝窦内皮细胞、枯否细胞、肝星状细胞组成,各自承担着重要的作用,其中肝星状细胞在正常生理条件下,提供维生素A,分泌细胞因子等活性物质维持肝组织稳态代谢,并监控进入血窦的肠道微生物和毒素,进行抗原肽的提呈。肝星状细胞(HSC)主要位于肝窦中的Disse腔中,约占非实质细胞总数的30%,其在肝修复过程中起重要作用。肝脏损伤情况下,HSC响应炎性反应,迅速被活化、扩增并迁移积聚在病灶中及其周围,通过胞外基质介导肝脏修复过程。当肝脏损伤持续反复发生,不断的炎症刺激,导致大量的HSC活化及胞外基质的过度积累进展成为慢性肝纤维化和肝硬化。肝星状细胞在肝修复及发育过程中起重要作用,但对比纤维化过程中的机理研究比较清楚外,HSC在非病理情况及发育过程中的研究相对较少。多能干细胞包括胚胎干细胞(ESC)和诱导多能干细胞(iPSC),具有自我更新和分化多能性特征,不仅为研究体外肝系细胞分化提供了理想的模型, 而且其分化获得的肝细胞,为药物毒性检测,疾病模型建立及肝细胞移植治疗急性肝中毒损伤等应用,带来了新希望。当前肝向分化拥有多个过程清晰重复性高的分化方案,能获得具有部分肝细胞功能的肝样细胞。但所获得的肝样细胞仍存在肝功能缺陷并且相关机理并不明确。已有发现表明,胚胎肝脏中有细胞分泌ANGPTL7,促进造血干细胞的扩增和成熟,Angptl7基因敲除鼠肝脏重量明显下降,通过肝脏细胞永生化建株获取了一株表达Angptl7小鼠胎肝细胞系PL08。 ANGPTL7在青光眼病变过程中发现,具有抗癌活性,过去研究较少。本课题,首先鉴定了PL08的细胞类型,并对该细胞株以及ANGPTL7因子是否影响肝祖细胞分化及肝细胞成熟过程进行了探讨。用多种HSC标志物(Lrat、Desmin、α-SMA、Vimentin、Nestin)鉴定PL08细胞株,证明该Angptl7阳性的PL08细胞株就是肝星状细胞(HSC-PL08);同时在小鼠肝组织中发现表达Angptl7的阳性细胞主要是分布在肝窦周边的静态HSC;HSC激活后,Angptl7的表达显著下调;通过HSC-PL08与小鼠原代肝细胞隔离共培养,发现表达Angptl7的HSC能更好地维持原代肝细胞的功能。进一步研究发现,表达Angptl7的HSC-PL08细胞能促进多能干细胞肝系分化过程中的肝祖细胞向肝细胞的分化和成熟,比如,获得的肝样细胞其Albumin分泌能力有所提高。在肝向分化成熟阶段直接添加ANGPTL7也能有效提高肝样细胞表达Albumin的阳性率以及Albumin分泌效率。综上所述,本课题发现产生并分泌ANGPTL7因子的细胞是HSC,HSC和ANGPTL7因子对肝祖细胞的分化、肝细胞的成熟及功能维持有促进作用。发现HSC表达分泌ANGPTL7因子,为体外多能干细胞的肝向分化和功能成熟及维持增添了新的资料,它将有利于大量获取有成熟功能的肝细胞,服务于基础研究和潜在的临床应用。
学科主题生物工程
语种中文
页码86
源URL[http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1101]  
专题中国科学院广州生物医药与健康研究院
作者单位中国科学院广州生物医药与健康研究院
推荐引用方式
GB/T 7714
柯欣荣. 肝星状细胞通过ANGPTL7促进肝祖细胞成熟的研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2018.

入库方式: OAI收割

来源:广州生物医药与健康研究院

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