恒河猴共感染模型中SIV与疟原虫的相互影响及恒河猴T细胞受体β链多样性分析
文献类型：学位论文
| 作者 | 刘广杰 |
| 答辩日期 | 2016-03-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 陈小平 |
| 关键词 | SIV 疟原虫 共感染 恒河猴模型 TCR组库 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 生物化学与分子生物学 |
| 其他题名 | The Interact between SIV and Plasmodium cynanolgi Malaria in a Co-infection Model of Rhesus Monkey and the Analysis of Profile of its T Cell Receptor β Chain Gene |
| 英文摘要 | 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染导致的获得性免疫缺陷综合症（艾滋病，AIDS）和疟原虫感染引起的疟疾是影响全球健康的两大传染病。据WHO最新统计，这两种疾病在全世界每年造成约160万人死亡。艾滋病和疟疾的最主要的流行区都集中在撒哈拉以南非洲、东南亚和南美洲。由于流行地区的高度重叠，导致 HIV 和疟原虫共感染现象非常普遍。已有研究报道这两种感染可相互影响。过去的几十年来，发表了一些基于人群的流行病学研究，但是因为条件不可控，共感染情况复杂，得出的结论往往都不一致。以动物为模型的研究少之又少，除灵长类之外，很难建立合适的动物模型来研究HIV与疟原虫共感染的相互作用。在此，我们建立和使用了中国猕猴共同感染模型来研究在受控条件下的猴免疫缺陷病毒（SIV）和食蟹猴疟原虫（Pc）之间的病理和免疫学相互作用。在本实验中我们观察到，疟原虫感染与SIV感染的顺序不一样，对彼此的影响也大相径庭。疟原虫先感染而后发生SIV感染，实验猴可能因为体内存在的高水平CD4+CCR5 +靶细胞，致使SIV的复制加剧，血浆病毒载量升高，继而加速SIV疾病进展，绝大部分实验猴死于SIV感染引起的死亡。相反地，先感染SIV后感染Pc的实验猴似乎获得保护力，这可能归因于产生了高水平的CD4+CD28highCD95high中央记忆T细胞以及更多数目的SIV特异性细胞毒性T细胞，最终这一组实验猴在观察期内全部存活。另一方面，既有的SIV感染会不利于疟疾的控制，表现为更严重的原虫血症，更长久的发病时间及滞后的自我恢复；削弱建立疟原虫免疫力的能力，表现为更容易发生二次疟原虫感染。而后续SIV感染似乎并没有损害到已经建立起来的抗疟原虫免疫，本次实验还观察到，进入慢性疟疾期的实验猴再感染SIV，并没有激发原虫血症，也没有引发疟疾临床症状。这些结果表明疟原虫和SIV感染的相互关系是复杂的。本研究对人类艾滋病和疟疾研究具有重要意义。两种感染的顺序所导致的截然不同的结果可在人群研究中加以验证。T细胞受体（T cell receptor，TCR）是T细胞表面特异性识别和结合抗原肽-MHC分子并介导免疫应答的分子， 其多态性的编码基因结构及要经过基因重排的独特表达过程决定它的高度多样性。过去，通过克隆和Sanger测序，只鉴定了数量有限的TCR核苷酸序列。高通量测序分析免疫组库全貌显著加强我们对免疫系统复杂性以及免疫相关疾病的理解。尽管免疫组库测序技术在人类中已经广泛应用，但是这个强大的技术在其它模式生物的应用还只限于小鼠和斑马鱼。恒河猴是研究包括HIV感染和疟疾等多种疾病的一个重要的动物模型，但是恒河猴中的高通量测序研究TCR库还没有报告，我们对恒河猴的免疫组库至今仍知之甚少。我们建立的中国恒河猴TCR库高通量测序建库和测序的方法及平台，采用多重PCR和Illumina公司高通量测序研究了健康和疾病恒河猴的TCRβ链。我们发现恒河猴的TCR谱是高度多元化的，并且它的库容接近人类。在SIV和疟原虫感染实验猴中看到了TCR多样性在感染过程中逐渐降低。到疾病后期，SIV感染动物的TCR多样性比疟原虫感染动物的更低，而既有疟疾和后续疟疾对SIV感染过程中TCR多样性的影响却不像它们对猴子生存期的影响那么显著。还需要进一步分析CDR3克隆氨基酸序列、克隆扩增现象、优势克隆以及它们与不同感染的关系。我们还希望利用这个技术平台研究SIV或食蟹猴疟原虫感染恒河猴中TCR谱的变化及特征，通过进一步的分析能揭示更多TCR在疾病进展和免疫反应中的作用。揭示一个全面的恒河猴免疫库将有助于使用猕猴进行人类疾病的研究。 |
| 学科主题 | 生物化学与分子生物学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 100 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1104]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘广杰. 恒河猴共感染模型中SIV与疟原虫的相互影响及恒河猴T细胞受体β链多样性分析[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2016. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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