基于Dasatinib的酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 刘露 |
| 答辩日期 | 2016-11-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 张健存 |
| 关键词 | Dasatinib 不可逆抑制剂 盘状结构域受体 抗肿瘤 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design, Synthesis, and Biological Study of Small Molecule Tyrosine Kinases Inhibitors based on Dasatinib |
| 英文摘要 | Bcr-Abl融合基因表达及相关激酶的异常激活是慢性粒细胞白血病的主要病理机制。以该蛋白为靶点，已经开发并上市了多个药物。随着临床治疗中的广泛应用，会产生耐药性。从第一代的Bcr-Abl激酶抑制剂Imatinib，到第二代的Dasatinib，第三代毒性很大的Ponatinib，都是可逆的。Dasatinib是强效竞争性Src和Bcr-Abl双重抑制剂，对C-kit，Btk，EPHA2和PDGFRβ 也有抑制作用。本论文对已报道的Dasatinib与Bcr-Abl、Src、Btk等蛋白结合模式进行分析，利用Abl、Src、Btk激酶的Cys330、Cys345和Cys481氨基酸巯基具有较强的亲核性的特点，保留Dasatinib的药效团，从嘧啶环6位，哌嗪环4位改造设计，中间连上不同长度的linker，包括直链或者支链的氨基酸、多肽类化合物、或者氮杂环胺类化合物，并在药物分子中适当位置引入一个丙烯酰胺类的Michael加成受体以期望衍生为不可逆抑制剂。一共得到31个丙烯酰胺类化合物并测试了Abl，Src，Kit，Btk，AblT315I激酶活性与抗K562细胞增殖活性。结果表明，一些化合物的激酶活性，细胞活性优于Dasatinb, 大部分化合物活性都与Dasatinib相当，都处于同一数量级，但是对于T315I突变依旧无效，AblT315I IC50都大于1 μM。生物实验也证实所合成化合物为可逆的Abl抑制剂。虽然实验结果与预期的相差甚远，但是通过设计合成了一系列活性与Dasatinib相当的化合物。盘状结构域受体（Discoidin Domain Receptors，DDRs）是一类具有独特结构特征和激活机制的受体酪氨酸激酶。它不仅参与调节多种正常的细胞生理活动，还可以作为潜在新型靶标用于肿瘤和炎症相关疾病如纤维化、关节炎、伤口愈合等的临床治疗。鉴于DDRs与Bcr-Abl激酶在ATP结合域序列的高度相似性，因此在本论文第二章，通过对本实验室已有的Dasatinib衍生的Bcr-Abl抑制剂重新进行筛选，成功发现并合理设计得到一系列Dasatinib的氨基羧酸酯类衍生物作为新的DDR1/DDR2抑制剂。其中化合物2-22j对DDR1/DDR2激酶磷酸化有好的抑制作用，其IC50分别为1.934 nM和4.934 nM，同时对Bcr-Abl和Src激酶，白血病细胞系K562也有抑制作用。文中所述的化合物为后续抗白血病、肿瘤及抗炎等药理学研究提供了新的候选分子。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 183 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1105]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 刘露. 基于Dasatinib的酪氨酸激酶小分子抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2016. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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