蒎胺类新型M2抑制剂的设计、合成和构效关系研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 董江红 |
| 答辩日期 | 2015-12-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 胡文辉 |
| 关键词 | 流感病毒 M2抑制剂 金刚烷胺耐药 抑制活性 |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 药物化学 |
| 其他题名 | Design，synthesis and SAR study of pinanamine-based M2 inhibitors of influenza A virus |
| 英文摘要 | 流感病毒，由于引发人类严重的呼吸道传染性疾病而持续地危害人们的生命健康。目前，临床上有效的流感治疗药物很少，主要分为M2抑制剂和神经氨酸酶抑制剂两类。金刚胺和金刚乙胺由于持续的用药容易导致耐药，已不再推荐使用。此外，临床上也分离到了对扎那米韦和达菲的耐药病毒株。因此，迫切需要研发出新的安全、有效的抗流感药物。M2抑制剂耐药是由于流感病毒的M2蛋白跨膜区域出现了点突变—S31N变异，使得小分子抑制剂难以结合，因此，针对A/M2-S31N变异设计小分子抑制剂是抗流感药物研发的一个重要方向。目前，针对变异株流感病毒的M2抑制剂的研发尚为难点，仅有极少数微弱活性的化合物被报道。基于本课题组的前期研究基础，本研究立足于发现的非金刚烷骨架的M2抑制剂蒎胺 (1-29) 和具有微弱抗变异型病毒活性的苗头化合物1-30 (IC50 = 80 μM)，力图通过结构优化和构效关系研究开发新型的抗变异流感病毒的M2小分子抑制剂。主要内容如下：1) 通过对化合物1-30的咪唑环的结构修饰，合成蒎胺咪唑类新化合物23个，其中13个化合物具有一定的抑制病毒活性，化合物2-4d具有明显的抑制活性，活性提高了24倍。2) 通过运用生物电子等排体等结构优化策略，合成了蒎胺噻吩类化合物30个，大部分化合物具有病毒抑制活性，其中化合物3-8r具有相当显著的体外活性，对多种金刚烷胺耐药株具有不同程度的抑制活性，其IC50为3.7~8.7 μM。通过对化合物3-8r经体内活性的评价，确证它对金刚烷胺耐药株A/PR/8/34感染小鼠的具有保护作用，并且与达菲，帕拉米韦接近或相当，具有良好的开发前景。3) 大多数化合物都对野生型流感病毒具有抑制活性，与金刚烷胺相当或略优，比如，化合物3-8r的抑制活性为5.7 μM，活性与金刚烷胺相当。流感病毒可以通过突变或者基因片段重组进行进化，如日本新分离出的H1N1病毒株为野生型病毒H3N2与变异型病毒H1N1重组得到，因而我们这些化合物对于开发双重抗野生型和S31N变异型流感病毒的M2抑制剂具有重要意义。本课题通过新型M2抑制剂的研究，确立了针对变异株病毒有效的化合物，发现了对抗野生型和耐药型同时有效的抑制剂。本研究不但对于新药的研发提供了基础，而且更为M2离子通道的变异作用机制和化学生物学的深入研究提供了保障。 |
| 学科主题 | 药物化学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 164 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1114]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 董江红. 蒎胺类新型M2抑制剂的设计、合成和构效关系研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2015. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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