RNA结合蛋白DDX5对体细胞重编程的调控作用及其机理研究
文献类型：学位论文
| 作者 | 李欢欢 |
| 答辩日期 | 2017-05-01 |
| 文献子类 | 博士 |
| 授予单位 | 中国科学院大学 |
| 授予地点 | 广州生物院 |
| 导师 | 姚红杰 |
| 关键词 | 诱导多能干细胞 体细胞重编程 RNA结合蛋白DDX5 多梳蛋白抑制复合物1 RYBP |
| 学位名称 | 理学博士 |
| 学位专业 | 细胞生物学 |
| 其他题名 | Regulation of RNA Binding Protein DDX5 on Somatic Cell Reprogramming and the Involved Mechanisms |
| 英文摘要 | 诱导多能干细胞（iPSCs）的获得给干细胞与再生医学研究领域带来了里程碑式的突破。转录因子Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc诱导iPSCs是使用最广泛、最有效的体细胞重编程方法，为研究细胞命运转变的机理提供了强有力的in vitro实验系统。由体细胞重编程为iPSCs需要经历一系列分子和细胞生物学事件，并需要克服重重表观遗传障碍才可以实现。染色质结合蛋白和不同的修饰酶对体细胞重编程和干细胞多能性的功能已广泛报道。然而，RNA结合蛋白（RBPs）在体细胞重编程中的作用知之甚少。本文以RNA解旋酶成员DDX5为研究对象，探究其对体细胞重编程的调控作用及其内在机理。首先，我们发现敲降DDX5显著地促进了iPSCs的形成。我们进一步深入挖掘了DDX5所调控的下游靶基因以及与其相互作用的蛋白质。我们证明了DDX5与非经典多梳蛋白复合物1（PRC1）亚基RYBP存在相互作用，而且敲除DDX5显著地上调了RYBP的水平。RYBP在体细胞重编程中显现出与DDX5相反的表型，能回复DDX5对iPSCs诱导的抑制作用。进一步，我们发现Ddx5缺失通过抑制miR-125b的加工和表达，导致了Rybp表达上调及依赖RYBP的组蛋白H2AK119ub1水平上升，从而抑制谱系特异性基因的表达，由此，阐明了Ddx5-miR125b-Rybp在调控体细胞重编程的上下游关系。此外，我们还发现RYBP分别与PRC1和OCT4形成两个功能不同的蛋白复合物。缺失DDX5上调RYBP，一方面有利于RYBP-PRC1复合物介导组蛋白H2AK119ub1富集至部分胚层分化相关基因从而抑制这些基因的表达，另一方面促进RYBP-OCT4招募至多能性相关的基因的启动子区，从而激活内源多能性基因表达，最终提高了体细胞重编程的效率。综上所述，本研究揭示了RNA结合蛋白DDX5在体细胞重编程过程中的重要作用，突出了Ddx5-miR125b-Rybp上下游关系在重编程调控中的重要性，同时揭示了RNA结合蛋白与表观遗传信息之间的crosstalk，加深了我们对于体细胞重编程和细胞命运转变的认识和理解。 |
| 学科主题 | 细胞生物学 |
| 语种 | 中文 |
| 页码 | 129 |
| 源URL | [http://ir.foo.ac.cn/handle/2SETSVCV/1131]  |
| 专题 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 作者单位 | 中国科学院广州生物医药与健康研究院 |
| 推荐引用方式 GB/T 7714 | 李欢欢. RNA结合蛋白DDX5对体细胞重编程的调控作用及其机理研究[D]. 广州生物院. 中国科学院大学. 2017. |
入库方式： OAI收割
来源：广州生物医药与健康研究院
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